一例头痛伴发热1周病例分析
病例资料
患者，女性，24岁。因“头痛伴发热1周”于2011年9月7日收入院。
现病史：患者于1周前出现头痛，以头顶及后枕部胀痛为主，伴有发热，体温最高达39℃，症状逐渐加重。2天前出现呕吐，无意识不清、肢体麻木无力、言语不清等症状，当地医院给予口服抗生素治疗，效果不明显。
北京医院门诊行头颅MRI显示右侧基底节及丘脑占位，为混合密度异常信号，强化为右侧基底节及丘脑环形强化灶。行腰穿，查脑脊液无色透明，压力240mmH2O，WBC 14/mm3，单核占95%，细菌、真菌涂片（−），给予甘露醇治疗未见好转，为进一步诊治收入院。
既往史：儿时患有百日咳，反复中耳炎。否认结核、肝炎、疟疾病史。否认糖尿病病史。否认手术、外伤及输血史，对头孢类药物过敏。美罗培南、头孢曲松皮试阳性。
个人史：否认疫区疫水接触史，否认毒物接触史，否认吸烟、饮酒史。
婚育史：适龄结婚，育有1子，爱人及儿子体健。
家族史：否认家族遗传性及传染性疾病史。
入院查体：神志清楚，言语流利。定向力、记忆力、计算力正常。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼各向活动自如，无眼震及复视，左侧鼻唇沟浅，伸舌不偏。四肢肌力5级，肌张力正常，双侧腱反射对称活跃，双侧病理征（±）。深浅感觉正常。双侧跟膝胫试验稳准。颈抵抗3横指，Kernig征（−），Brudzinski征（−）。
辅助检查：
2011年9月6日头颅平扫及增强MRI：右侧基底节及丘脑异常信号影，T1WI为混杂低信号，T2WI为混杂高信号，周围可见斑片状水肿带，DWI上病灶中心呈明显高信号，中线结构向左移位。增强扫描，右侧丘脑病灶呈环形强化灶（图3-1）。
2011年9月6日腰穿：脑脊液（CSF）无色透明，压力240mmH2O，WBC 14/mm3，单核95%，生化正常，细菌及真菌涂片（−）。
入院诊断：颅内占位病变，脑脓肿可能性大
入院后诊治：血常规、生化及血沉均正常。
尿常规：白细胞2344.2μl，上皮细胞90.8μl，病理管型3.26μl，蛋白质微量，可见滴虫。乙肝五项、便常规及感染三项均正常。
头颅CT平扫：右侧丘脑见一类圆形低密度，最大截面约4.5cm ×3.8cm，内部可见斑片状更低密度影，边界不清，外侧可见小片状水肿带，占位效应明显，右侧基底节、大脑脚受压移位，右侧侧脑室受压变形，中线左移。右侧基底节区及丘脑异常密度，中线移位，压迫第三脑室。
入院后给予头孢哌酮钠舒巴坦钠6g，每12小时1次，甲硝唑915mg 3次/天，甘露醇250ml每6小时1次治疗。
蒋景文教授初次查房（2011年9月9日）
查体：神清、语利，定向力、记忆力正常。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼各向活动自如，无眼震及复视，左侧鼻唇沟浅，伸舌居中。左侧肢体肌力5-级，右侧肢体肌力5级，左侧腱反射较右侧活跃，双侧病理征（±）。感觉及共济未见异常。颈抵抗3横指，Kernig征（−），Brudzinski征（−）。
根据病史、查体及辅助检查：考虑脑脓肿可能性大，但不能完全除外脑肿瘤等其他占位性疾病。目前病情重，头颅CT可见右侧基底节区及丘脑占位病变，中线移位，压迫第三脑室，如果继续发展可能会导致脑疝危及生命。
头孢哌酮钠舒巴坦钠通过血脑屏障效果较差，可停用。目前虽无明确的血培养及相关细菌培养结果，但根据病情，建议试用通过血脑屏障好的抗生素，美罗培南（美平）虽皮试阳性，但既往经验该药免皮试，可经家属同意后试验性应用美罗培南治疗。必要时需神经外科进行引流等治疗。
图3-1 2011年9月6日头颅MRI：右侧基底节及丘脑异常信号，其中（A）T1WI呈混杂低信号、（B）T2WI呈混杂高信号、（C）DWI上病灶中心呈明显高信号，周围可见斑片状水肿带，中线结构向左移位；（D）增强扫描右侧丘脑病灶呈明显环形强化
进一步诊治
结合蒋景文教授意见及神经外科会诊意见，2011年9月9日开始予以美罗培南1g 8小时1次，万古霉素0.5g 8小时1次及甲硝唑治疗。后体温波动于36～37.6℃，头痛略有好转。
9月12日出现幻觉，复查头颅CT：右侧丘脑低密度占位，密度较前稍减轻，低密度区范围较前稍大，最大截面5.5cm ×4.5cm，内部密度欠均匀，边界不清，邻近脑室受压变形，脑池脑沟受压变窄，大脑脚受压移位，中线向左移。9月13日查体出现言语欠清，左侧病理征阳性，双侧Kernig征（+）。
9月16日晚间出现明显发热，体温38.1℃，头痛、腰痛、呕吐，至9月21日，体温波动于36.5～38.5℃。
9月17日再次复查头颅CT示右侧丘脑一类圆形异常密度影，最大截面约4.7cm × 4.2cm，密度欠均匀，周边密度较高，中央密度低，水肿范围较前有所减小。腰椎CT示：未见硬膜外脓肿。
2011年9月19日患者体征加重，出现双眼不同轴，右眼外展受限，右眼底血管充血，右侧视乳头轻度模糊，颈强4横指。血常规可见白细胞呈升高趋势（WBC 13.44×109/L，NEUT%83.5%）。
9月20日复查腰穿，CSF无色混浊，压力300mmH2O，WBC 1280/mm3，单核87%，RBC 0/mm3，Pandy试验（++），蛋白957mg/L（150～450mg/L），氯112.3mmol/L（120～132mmol/L），葡萄糖0.9mmol/L（2.5～4.5mmol/L），腺苷脱氨酶（ADA）（−），细菌真菌涂片（−），新型隐球（−），抗酸杆菌（−），细菌、真菌培养（−）。
病理：较多淋巴细胞及少量浆细胞和中性粒细胞，PAS（−），TB（−）。9月21日复查头颅平扫及增强MRI可见右侧丘脑及基底节区脑脓肿，较前略减小，占位效应较前有所减轻，脑膜改变，考虑脑膜炎，为新出现（图3-2）。提交
图3-2 2011年9月21日头颅MRI：（A）T1WI和（B）DWI可见右侧丘脑及基底节区脑脓肿，较前略减小，占位效应较前有所减轻；（C）增强扫描示脑膜有强化，考虑脑膜炎
蒋景文教授再次查房（2011年9月23日）
经美罗培南、万古霉素及甲硝唑治疗10余天，患者症状加重，腰穿发现压力增高，白细胞数明显增加，蛋白升高，葡萄糖明显降低，考虑合并化脓性脑膜炎。结合9月21日头颅MRI所见右侧丘脑及基底节区脑脓肿较前略减小，脓肿壁靠近脑室，脑膜有改变，考虑炎性渗出物刺激所致脑膜炎。
外科会诊认为不适合外科干预治疗，同意将抗生素改为利奈唑胺及注射用哌拉西林钠舒巴坦钠治疗，甲硝唑根据情况应用。如果效果不佳，可应用磺胺类药物治疗。
进一步诊治
2011年9月22日停用万古霉素及美罗培南，加用利奈唑胺600mg 12小时1次、注射用哌拉西林钠舒巴坦钠3.75g 8小时1次治疗。患者病情逐渐好转，神经系统阳性体征逐渐消失。
2011年10月24日神经系统查体未见异常，当天复查腰穿：CSF无色透明，压力150mmH2O，WBC 7/mm3，RBC 15/mm3，生化正常，涂片细菌、真菌（−）。停用利奈唑胺。复查血常规恢复正常。10月25日复查头颅平扫及增强MRI：病灶缩小至大小约1.0cm ×0.5cm，水肿及占位效应明显减轻，中线结构居中，脑室系统恢复正常（图3-3）。
图3-3 2011年10月25日头颅MRI：病灶明显缩小，水肿及占位效应明显减轻。病变在（A）T1WI上可见环形稍高信号，（B）T2WI上中心见低信号影，提示少量出血伴周围胶质增生。（C）增强扫描病灶仍有少许斑片状强化。中线结构居中，脑室系统恢复正常
2011年10月26日患者带药出院，继续口服头孢丙烯治疗。
随访
2011年11月11日（出院半个月）门诊复查，神经系统无阳性体征，头颅MRI病灶消失，大致正常（图3-4）。提交
图3-4 2011年11月11日头颅MRI：病灶进一步缩小，占位征象消失。（A）T1WI上呈环形稍高信号，提示周围胶质增生；（B）T2WI及（C）DWI上病灶呈低信号，提示病变区陈旧出血
讨论
脑脓肿是指化脓性病原微生物侵入脑组织，引起局灶性化脓性炎症和形成脓腔。常见于青少年，男性多见，人群发病率约为0.4/10万人。主要临床表现有头痛、发热、恶心、呕吐、不同程度神经系统功能缺失如轻偏瘫、偏盲、感觉障碍等。病灶以位于额叶、顶叶、颞叶多见，可单发或多发。本例患者为健康的年轻女性，发病的部位为右侧丘脑，发病初期仅有头痛，有过短暂高热，发病年龄、部位及症状均不够典型，较易误诊。
脑脓肿诊断需满足以下条件：①脓液或脑脊液培养可见病原微生物阳性；②CT检查可见特征性脑脓肿表现；③典型临床表现包括头痛、发热、局灶性神经系统体征或意识障碍；④抗生素治疗后CT上的异常表现消失是确诊的依据。
脑脓肿的病原体有细菌、真菌、原虫等。常见细菌有链球菌、葡萄球菌、变形杆菌、厌氧菌等。常见感染途径包括耳源性、鼻源性、血源性、创伤性及隐源性。近年来随着广谱抗生素的应用，隐源性和血源性脑脓肿的发病率呈上升趋势。
存在慢性消耗性疾病、恶性肿瘤、长期应用免疫抑制药物的患者，易发生真菌性脑脓肿。HIV感染者脑脓肿的发病率约为3.2%，显著高于普通人群。
本例患者有中耳炎的病史，但一般耳源性脑脓肿常见于颞叶，丘脑较为少见。丘脑脓肿为深部脑脓肿，Ya-Ting Chang等分析了8例深部细菌性脑脓肿，发现所有患者均无明确慢性口腔、鼻腔感染，治疗初期亦无泌尿道及呼吸道感染，但7例存在社区获得性感染。
治疗中有5例出现脑积水，2例脑脊液培养发现肺炎克雷伯杆菌，其他有链球菌属、葡萄球菌属，虽然仅1例血培养阳性，但仍考虑其他脓肿可能与血源性感染相关，8例中病灶部位以左侧基底节多见。在病情进展相关因素中，糖尿病是危险因素。本例患者虽有中耳炎病史，但无急性发作，无论在治疗前还是在治疗中病情加重时，血液和脑脊液均没有病原学发现，考虑隐源性感染的可能，亦不除外血源性感染。
脑脓肿的形成一般分为3个阶段，包括急性化脓性脑炎期、化脓期、包膜形成期，影像学上不同阶段有不同表现。急性脑炎期，CT为低密度炎症水肿病灶，界限不清、形态不规则，增强后可见有斑点状或脑回样增强；MRI为T1WI上低信号、T2WI上高信号区，可有占位效应及增强扫描呈片状强化。
化脓期CT为低密度区，形态不规则，密度不均匀，无环状影，病灶周围水肿明显，可引起中线移位，增强后呈不规则环形增强影；MRI则在T1WI上低信号、T2WI上高信号，增强后呈不规则强化。
包膜形成期CT可见病灶中心为均匀低密度区，周围环形高密度影，增强后呈明显均匀环形强化；MRI显示包膜在T1WI为等信号或略高信号，T2WI上呈高信号，增强后呈均匀环形强化。破入脑室的脑脓肿，通常在CT或MRI上可发现脑室旁脓肿壁较薄，以及脑室壁局部强化。
本例患者从发病到头颅MRI检查仅1周时间，核磁表现为右侧基底节及丘脑占位，为混合密度异常信号，且丘脑有环形强化灶。
目前脑脓肿的治疗仍存在争议。主要有药物治疗及外科干预治疗，后者又包括立体定向脓肿穿刺抽吸术、手术切除病灶等。
药物治疗原则应选择对病原菌有效而又能很好地透过血脑屏障的抗菌药物，主要选择分子量小、亲脂性、蛋白结合度低、离子化低的药物。这类抗菌药物目前有甲硝唑、氯霉素、磺胺类、头孢噻肟、头孢曲松、美罗培南、头孢吡肟及莫西沙星等。
有些药物如青霉素类、万古霉素、哌拉西林钠舒巴坦钠等虽然不能很好地通过血脑屏障，但在脑膜炎症情况下可部分通过血脑屏障，因此用药剂量要稍大些。目前微生物检测通常采用脑脊液、血或脓液涂片及培养，但阳性率低，可能与应用抗生素、培养方式、厌氧菌感染、培养物的取材及部位等相关。
在病原菌检查结果未知或检查结果阴性时，可根据脑脓肿的发病原因、发病机制、病变部位、病原菌出现概率推测可能的致病菌，并予以经验性用药。通常采用易透过血脑屏障的第三代头孢菌素或碳青霉烯类+万古霉素+甲硝唑或其他抗厌氧菌药物。
本例患者应用美罗培南+万古霉素+甲硝唑治疗10余天，症状加重，但影像学见病灶缩小，提示治疗有效。症状加重的原因考虑为脓肿壁靠近脑室，治疗后壁变薄，脓肿炎性渗出，刺激所致脑膜炎。
用药2周后换用抗生素时，考虑到利奈唑胺为唑烷酮类抗生素，对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性，并可透过血脑屏障，即换用利奈唑胺和哌拉西林钠舒巴坦钠治疗，症状逐渐好转，并持续应用4周，脑脊液结果均正常，影像学检查病灶明显减小，即改为口服药物治疗。
关于抗生素使用持续时间目前说法不一，Tunkel等建议大剂量静脉应用抗生素6～8周继之口服抗生素2～3个月。英国指南则推荐如果已行手术切除或抽吸治疗，至少需应用抗生素4～6周，若保守治疗则需6～8周，另外还需结合患者症状改善情况及MRI/CT病灶变化情况而定。
脑脓肿早期以抗生素治疗为主，但当囊壁形成后，可采用手术切除，因此外科治疗目前仍是重要手段之一。国内学者于新等提出脑脓肿的脑炎期或脓肿形成早期，或脑脓肿直径小于2cm者，可选用易透过血脑屏障的强力杀菌类药物如三代头孢菌素保守治疗，治疗过程中应严密观察病情变化及影像学复查结果，如治疗期间脓肿有扩大趋势时应转为外科治疗，抗生素治疗应持续6周。
立体定向脑脓肿穿刺或引流术为脑脓肿形成后的首选治疗，适合于儿童或成人、多房或多发性脑脓肿患者，对于脓肿腔体积大于10ml或脓液黏稠不易抽除完全者应置管引流，每日抗生素盐水冲洗直至清亮后拔管，同时全身应用抗生素治疗4周。
脑干脓肿则首选立体定向脓肿抽吸，以上治疗失败后再选择微创显微外科手术切除病变。本例患者属于深部脑脓肿，手术切除对脑组织损伤大，可能导致不可逆性神经功能损害，而穿刺抽吸亦可能导致脓肿播散。
影响脑脓肿预后的因素，主要有就诊时的意识状态、诊断延迟、精神状态剧烈变化、迅速进展的神经功能缺损、脓肿破裂入脑室、伴有严重败血症、脑膜炎、多发脑脓肿、葡萄球菌感染及并发症等，死亡率为高达17%。因此早诊断，早治疗，选择合适的治疗方案，才有助于控制病情进展，达到治愈的目的。
