一例发热头痛，排尿困难病例分析
病例资料
患者，男性，20岁。因“发热、头痛7天，排尿困难5天”于2009年4月1日收入北京医院呼吸科。
现病史：患者7天前洗澡受凉后出现发热，体温38.8℃，伴头痛、咳嗽，咳少量白痰，全身酸痛、乏力，不伴寒战及流涕，外院考虑呼吸道感染，给予左氧氟沙星、头孢唑肟钠静脉滴注，效果不明显。5天前出现排尿困难，继续抗感染治疗，因症状无改善来北京医院呼吸科门诊，查血常规：白细胞7.16×109/L，中性粒细胞65%，血钠116mmol/L，氯98mmol/L，胸部X线片未见异常。为进一步诊治收入呼吸科病房。
既往史：无肝炎及结核等传染病史，吸烟3年，每天20支，不饮酒。
家族史：无家族传染病及遗传病史。
入院后病情演变：1．急性呼吸道感染；2．低钠低氯血症原因待查
入院后呼吸科给予莫西沙星0.4g/d静脉滴注，因尿潴留而留置尿管。入院第2天晨起后突发意识不清，体温38.2℃，无抽搐，急请神经科会诊。
神经系统查体：浅昏迷，双瞳孔等大，对光反射敏感，双眼球可疑有分离，四肢无自主活动，肌张力低，腱反射未引出，双侧病理征阴性，颈部明显抵抗，双侧Kernig征阳性。追问病史，家属诉患者入院前4～5天感轻度双下肢无力，未予重视。考虑有中枢神经系统感染可能，行头颅MRI和腰穿检查，给予阿昔洛韦抗病毒、头孢曲松抗细菌治疗，并于2009年4月3日转入神经科病房。
进一步检查
头颅CT：第四脑室略小，其余未见明显异常。头颅MRI平扫：右侧颞叶、两侧额叶皮质下脑白质少许斑点状长T1长T2信号，小脑蚓部脑沟可疑欠清，两侧枕叶部分脑沟区域T2FLAIR稍高信号。因当时意识不好未做增强扫描。
腰穿：脑脊液（CSF）压力300mmH2O，无色透明，WBC 300/mm3，单核90%，多核10%，Pandy试验（+）。CSF蛋白1.053g/L（0.15～0.45g/L），糖1.93mmol/L（2.5～4.5mmol/L），同时查血糖6.0mmol/L，氯化物98mmol/L（120～132mmol/L）。涂片染色查细菌、隐球菌及抗酸杆菌均阴性（培养结果最终回报亦阴性）。CSF及血结核PCR阴性，腺苷脱氨酶（ADA）正常、TB-Ab阴性。
蒋景文教授初次查房（2009年4月4日）
病史特点：①青年男性，急性起病，进行性加重，病前有受凉史。②高热、头痛9天，出现排尿困难，双下肢力弱7天，意识障碍1天。③查体：深嗜睡状态，双瞳孔等大，对光反射灵敏，双眼球不同轴，左眼球内收偏上位，双侧面纹对称，伸舌居中。双上肢肌力2级，腱反射偏低，双下肢肌力0级，腱反射未引出。四肢肌张力低，双侧病理征阴性。颈部明显抵抗，脑膜刺激征阳性。
定位诊断：范围比较广泛，头痛、颅压高、脑膜刺激征阳性提示脑膜受累；起病时双下肢无力、排尿困难提示脊髓受累；加重后出现意识障碍、眼球不同轴、四肢瘫提示可疑脑干受累。
定性诊断：急性中枢神经系统感染，结核性脑脊髓膜炎可能大。
病情分析：急性起病，高热头痛，继而双下肢力弱、排尿困难，并快速进展出现意识障碍，四肢瘫痪，腰穿脑脊液压力明显升高，白细胞明显升高，淋巴细胞为主，蛋白明显高，糖和氯化物显著降低。头颅MRI平扫：双侧皮质下多发长T1、长T2点片样异常信号，脑干未见异常信号，但脑桥略饱满，第四脑室偏小，小脑蚓部及枕叶的脑沟变浅略模糊。从病史、脑脊液及影像学特点上看像结核性脑脊髓膜炎，但结核性脑脊髓膜炎多为亚急性病程，且血ADA多升高，患者发病急，结核的各项化验均正常不支持。
本例脑脊液特点也符合新型隐球菌性脑膜炎，但该病多亚急性起病，脊髓很少受累，免疫力低下人群易发生。结核性脑脊髓膜炎可引起抗利尿激素分泌异常综合征，故大多数患者急性期可出现低钠低氯血症，本例也符合，而隐球菌性脑膜炎一般不出现该现象，有助于鉴别。
建议：试验性抗结核治疗，给予利福平0.45g 1日1次，异烟肼0.4g 1日1次，左氧氟沙星0.5g 1日1次及地塞米松5mg 1日2次治疗。停用抗病毒治疗，继续头孢曲松抗细菌、脱水药及对症支持治疗。观察病情变化，择期复查腰穿以明确诊断。
患者病情重，血氧偏低，随时有呼吸衰竭可能，必要时行气管插管呼吸机辅助呼吸。如病情允许尽早做头颅MRI增强扫描。
进一步诊治
4月4日晚体温38～39℃，因血氧饱和度继续下降，意识为昏迷状态，复查动脉血气示血氧低伴CO2潴留（PCO2 111mmHg），予紧急经口气管插管及呼吸机辅助呼吸。
4月4日开始按照蒋景文教授查房意见给予抗结核治疗，之后病情逐渐好转，意识逐渐恢复。4月8日查体：四肢肌力有所好转，T2以下痛觉减退，双下肢关节位置觉差，双下肢腱反射仍未引出，双病理征可疑阳性。4月9日自主呼吸恢复，间断脱机。
4月9日复查腰穿：CSF压力280mmH2O，WBC 150/mm3，单核99%，蛋白0.944g/L，糖3.3mmol/L，氯118mmol/L，涂片找细菌、真菌、结核菌均阴性。
蒋景文教授再次查房（2009年4月10日）
病情有好转，查体：神清，查体合作，颈项强直已明显好转，双上肢肌力4级，双下肢肌力2级，胸5以下痛觉减退，双侧病理征阳性。患者起病时双下肢瘫痪，有小便障碍，今查体T5以下痛觉减退，双侧病理征阳性，考虑胸段脊髓受累。
抗结核治疗1周，效果明显，脑脊液的特点进一步支持结核性脑脊髓膜炎的诊断。再次复查脑脊液相关结核指标，继续抗结核治疗，抗生素可停用。病程已半个月，双下肢肌力好转但腱反射仍未引出，脑脊液蛋白无明显下降，考虑有腰骶神经根受累的可能，建议拔管后行头颈、胸、腰段MRI平扫加增强，请结核病院会诊。
进一步诊治
4月16日顺利拔除气管插管，体温37～38℃。查体：神清，语利，四肢肌张力正常，双上肢肌力4级，双下肢2级，腱反射未引出，双病理征阳性。颈部稍抵抗，双侧Kernig征阳性。颈椎MRI平扫及增强：未见异常。
4月17日结核病院初次会诊，同意结核性脑脊髓膜炎的诊断，调整抗结核药物为利福平0.6g一天一次，异烟肼0.6g一天一次，吡嗪酰胺0.5g一天三次，调整皮质激素为甲泼尼龙30mg一天一次。
4月22日头颅MRI平扫：脑桥及两侧大脑脚斑片状T2WI、T2FLAIR高信号影，原大脑皮质下白质小点状高信号影部分略缩小，急性右侧中耳乳突炎。增强扫描脑实质及脑膜均未见明确增厚及异常强化。
之后患者症状逐渐好转，进行康复锻炼，双下肢肌力4级，双足麻木感。肌电图检查显示双侧腓总神经MCV轻度减慢，F波出现率为40%，低于正常。
4月30日胸腰椎MRI增强：T6以下至L5软脊膜可见线状强化，马尾神经根略有强化（图4-1）。
图4-1 胸腰椎MRI增强：胸腰段脊膜可见线状强化（箭头）
6月1日结核病院再次会诊，建议皮质激素减量；因有肝功能损害，停利福平，加乙胺丁醇0.75g一日一次，吡嗪酰胺减至0.5g一日2次。因脑脊液蛋白高，建议鞘内注射抗结核药物：地塞米松5mg，异烟肼0.1g，每周2次。因脑膜脊膜结核治疗效果慢，易出现耐药，易复发，建议抗结核口服药物总疗程至少1年。
6月2日至6月22日期间给予患者鞘内注射5次，双下肢肌力进一步好转，但脑脊液压力及蛋白无明显下降（表4-1）。6月22日查体：可借助步器行走，仍有双足麻木，因拔尿管后再次排尿困难而重新留置尿管。脑神经未见异常，四肢肌张力正常，双上肢肌力正常，腱反射对称引出，双下肢肌力5−级，双下肢腱反射低，双侧病理征阳性，双足背外侧痛觉稍差，无深感觉异常，共济运动好。
表4-1 住院期间的多次腰穿结果
注：以上各次腰穿查脑脊液病原菌检查，细菌、真菌、新型隐球菌、抗酸杆菌涂片及培养均阴性，血和脑脊液结核抗体、ADA、结核PCR均阴性
2009年6月22日转胸科医院继续治疗。
随访：2009年12月（出院后半年）随访，四肢肌力基本恢复正常，仅遗留轻度尿急，排尿稍感费力、时间稍长。复查腰穿及胸腰部MRI增强（图4-2）均未见异常。抗结核治疗1年半后停药，病情稳定，一直未复发。
最终诊断：结核性脑脊髓膜炎（tuberculous encephalomyelomeningitis）
图4-2 腰椎MRI增强：原脊膜线状强化消失
讨论
结核性脑膜炎（tuberculous meningitis）是由于结核杆菌经呼吸道或身体其他脏器的结核结节破溃后通过血行播散进入血液循环，并通过脉络丛进入颅内导致的中枢神经系统感染，主要累及脑膜。临床多为亚急性或慢性起病，以发热、头痛、意识障碍和脑膜刺激征最常见，严重者脑实质也可受累，并可因脑水肿、脑疝导致呼吸循环衰竭。延误治疗病死率很高，早期及时诊治死亡率已降至10%以下。
因急性期的浆液性渗出物主要在颅底部各脑池，可包绕脑神经出现脑神经损害，也累及室管膜和脉络膜，导致脑脊液分泌增多出现脑积水。结核性渗出物可影响流经的血管，以流经颅底的大脑中动脉和豆纹动脉最易受累，可导致血管壁炎性反应，管腔狭窄或闭塞，因此，缺血性脑血管病是结核性脑动脉炎的常见并发症，可达30%。累及脑实质可形成结核性肉芽肿或结核瘤，约3%结核性脑膜炎可伴发结核瘤。
结核性脊髓脊膜炎大多是由于结核性脑膜炎的结核结节破溃，结核杆菌随脑脊液向下扩散至脊髓蛛网膜下腔，少数由于原发性脊髓结核病灶或继发于脊柱结核。病理可见脊髓周围大量黏稠渗出物，背侧为主，严重者受累蛛网膜下腔广泛粘连，椎管狭窄导致脊髓和（或）神经根受累。
头颅MRI除可显示颅底脑池或侧裂池不对称狭窄，不同程度强化外，脊髓蛛网膜下腔变窄或消失，脊膜线样强化，晚期可出现脊髓空洞症。
临床除脑部症状体征外，可合并脊髓和脊神经根受累症状，可发生于结核性脑膜炎的任何时期，通常与急性期未充分抗结核治疗有关。大部分患者在结核性脑脊髓膜炎早期或结核性脑脊髓膜炎治疗过程中，突然出现双下肢运动及感觉障碍，伴大小便障碍，根性疼痛，查体多见下肢肌张力低，腱反射消失，无病理反射，腰穿脑脊液有明显炎症反应，蛋白进一步升高，提示有脊髓和（或）神经根的受累。早期抗结核治疗可降低致残和死亡率。
结核性脑膜炎的临床表现复杂多样，临床上一般根据受累部位分为脑膜炎型、脑膜脑炎型、脊髓型，少数可表现为脑和脊髓均受累的混合型，称为结核性脑脊髓膜炎。本例即为脑膜、脑实质、脊髓和脊膜均受累的混合型。因发病前常缺乏结核接触史和颅外结核病史，早期表现为发热、头痛、呕吐等症状，易误诊为呼吸道感染而延误治疗。因此对病程超过1周，伴有颅内压升高或脑神经损害体征者，应及时进行脑脊液和影像学检查。
典型结核性脑膜炎的脑脊液颜色清亮或乳白色，如合并严重的血管炎可变为血性。脑脊液在室温下或冰箱中放置一段时间后，表面可形成一层薄膜，是由纤维蛋白原和炎性细胞聚集而成，被认为是结核性脑脊髓膜炎最具特征性表现，对诊断有很大帮助，因薄膜的结核杆菌含量高，故将此薄膜涂片或培养时阳性率比脑脊液高。
脑脊液压力大多升高，但如果存在椎管梗阻则压力可能不高。糖中度降低，蛋白明显升高，平均1.5～2g/L，如过高提示椎管梗阻。细胞数中度增高，大多100～300/mm3，少数可达1500/mm3，以淋巴细胞为主，但早期可为混合细胞反应，持续监测很快表现为淋巴细胞为主并持续数周。
由于结核性脑膜炎时脑脊液中的病原体数量少，CSF涂片很难找到结核杆菌，一般阳性率小于25%；尽管CFS培养是确诊的金标准，但培养的阳性率也低于50%。结核杆菌对培养要求高，生长缓慢，一般20～30天可见菌落生长，故培养对早期诊断没有帮助，且治疗后阳性率更低，故结核性脑膜炎的诊断主要根据临床症状、脑脊液特点及其他部位结核病灶。对临床高度怀疑结核性脑脊髓膜炎的患者应尽早给予诊断性抗结核治疗，并积极寻找颅外结核的证据，诊断性治疗与正规治疗原则相同，至少1周，有效可确诊，2周后仍无效，结核性脑脊髓膜炎的可能性很小。
结核菌素试验可帮助判断结核活动，但有一定主观性，成人阳性率不足50%，严重营养不良身体虚弱者可阴性。脑脊液腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）活性测定，对结核性脑膜炎诊断的敏感性可达99%～100%，即使治疗后也有意义。
但化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎及蛛网膜下腔出血也可升高，故有一定假阳性。合并人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染的结核性脑脊髓膜炎患者ADA反而不高。结核杆菌抗体检测具有较高的敏感性和特异性，但细菌和真菌的抗原成分与分枝杆菌感染可出现抗体交叉反应，因此该方法可作为诊断参考。
结核PCR检测分枝杆菌的DNA片段，是目前诊断结核最快的方法，敏感性和特异性均达80%以上，尤其在高度怀疑结核性脑脊髓膜炎而涂片和培养阴性情况下，但少数可有假阳性，因此以上各项化验应用时应慎重，应密切结合临床。
抗结核药物治疗是结核性脑脊髓膜炎治疗的核心，英国和美国的指南均建议采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素的四联治疗，强化期2个月，巩固期联合应用异烟肼和利福平，疗程至少9～12个月，症状缓解慢者可延长至1.5年。国内指南建议总疗程12～18个月，强化期多主张不少于3个月，有不少学者主张4～6个月，个别提出9个月。
常用的几种抗结核药物包括：①异烟肼：对细胞内外代谢活跃或近于静止的结核菌均有杀菌作用，易通过血脑屏障，以往应用0.6g/d，但疗效欠佳。由于中国人只有约1/4属异烟肼慢代谢型，多数为快代谢型及中间型，因此建议强化期加至0.9g/d，以后可用0.6g/d。不良反应主要包括肝脏和周围神经损害，同时应用维生素B6可减少周围神经损害。
②利福平：为广谱抗生素，对细胞内外的代谢旺盛结核菌有杀菌作用，但不易通过血脑屏障，只有部分通过炎性血脑屏障，成人剂量0.45～0.6g/d，空腹顿服，副作用有肝肾损害，胃肠反应和骨髓抑制等。
③吡嗪酰胺：能自由通过血脑屏障，是目前最佳杀菌药物，成人剂量为1.5g/d，主要副作用有肝功能损害和尿酸高，因此最好只用于强化期，儿童慎用。
④乙胺丁醇：抑菌药，副作用主要是球后视神经炎。
⑤链霉素：对碱性环境下的细胞外结核菌有杀菌作用，不易通过血脑屏障，成年人剂量0.75～1.0g/d，肌注，副作用包括听神经损害和肾脏损害。⑥喹诺酮类药物：对耐多种药物的结核菌有明显疗效，且与现有的抗结核药无交叉耐药性，有低度杀菌效果，可在耐药的患者中长期使用。在以上药物中，异烟肼、吡嗪酰胺能很好通过血脑屏障，是治疗结核性脑脊髓膜炎的基本药物，其他药物仅在脑膜有炎症时可通过血脑屏障，故在治疗早期有效。
糖皮质激素在治疗中的作用一直存在争议，早期小规模的研究发现糖皮质激素能减轻炎症，减少并发症，促进康复。Thwaites等对545例成人结核性脑脊髓膜炎的前瞻性研究发现，糖皮质激素可减少死亡风险，但未减少存活者的严重后遗症，由此可见激素对结核性脑脊髓膜炎的治疗可能有效，但选择何种剂型、剂量和疗程尚无循证医学研究。目前愈来愈多的学者倾向于使用激素，而且使用越早越好，激素必须与有效的抗结核药物同时应用，一般应用地塞米松10mg/d静脉滴注，3～5周后减量，总疗程8～12周。
关于鞘内注射治疗的利弊缺乏大宗的病例报道和循证医学研究，有人认为在以下情况下可考虑：①晚期严重的病例，病程迁延的慢性病例，经正规治疗效果不佳者；②激素减量过程不顺利，脑脊液不见好转或有反跳现象，继续减激素有困难者；③复发病例，避免再次口服激素至严重不良反应者；④治疗中肝功能异常，被迫停用异烟肼者；⑤脑脊液蛋白大于3g/L，可能产生粘连梗阻者。鞘内注射常用药物：异烟肼0.1～0.2g加地塞米松5mg，每周2～3次，7～10次为1疗程，脑脊液好转不明显可延长疗程。本例急性期脑脊液蛋白较高，提示椎管粘连梗阻，经鞘内注射取得较好效果。
