一例法布里病病例分析
法布里病又称Fabry 病，是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，因编码α-半乳糖苷酶A（α-GalA）的基因GLA 突变，酶活性部分或完全缺乏后导致细胞内过度的鞘糖脂蓄积，从而引起各系统器官病变。本文介绍了1 例以肾脏损害为首发症状的Fabry 病例，供大家参考学习。
病例资料
患者女，31岁，汉族，因“发现蛋白尿14个月”，于2016 年1 月5 日收住入院。患者14 个月前在当地医院体检，尿蛋白2+，24 h尿蛋白量1.08 g，ANA阴性，Scr 48 μmol/L。无发热、皮疹、关节痛及口腔溃疡，无夜尿增多的症状。口服“金水宝”对症治疗，尿蛋白波动在+～2+。患者2013年发现甲状腺功能减低，口服左甲状腺素钠片62.5 mg/d，治疗1 年半。2014年10月行双侧扁桃体切除手术。其母亲因“尿毒症”死亡。26岁结婚，配偶健康。孕2次产0次。
一般体格检查
体温36.5℃，脉搏80 次/min，呼吸18 次/min，血压130/75 mmHg。心肺腹部无异常，双肾区无叩击痛，双下肢无水肿。
辅助检查
尿常规：蛋白质2+，RBC 0～2/HP，比重1.025，pH 5.5，24 h 尿蛋白量0.899 g。血常规：WBC 5.52×109/L，Hb 156 g/L，PLT 271×109/L。便常规（-），总蛋白90.2 g/L，白蛋白52.6 g/L，球蛋白37.6 g/L，天门冬氨酸转移酶14.3 U/L，丙氨酸转移酶10.3 U/L，肌酐45.3 μmol/L，肌酐清除率130 ml/min，血糖4.49 mmol/L，血尿酸">血尿酸296 μmol/L，三酰甘油1.05 mmol/L，总胆固醇5.11 mmol/L，ANA（-），ANCN（-），MPO（-），PR3（-），抗GBM抗体（-），抗双链DNA 抗体（-），HBsAb 阳性，HBsAg（-），HBeAg（-），HBeAb（-），HCV（-），HIV（-），PRP（-），ASO 195 IU/ml，血C3 1.14 g/L，C4 0.317 g/L，CRP＜3.3 mg/L，血IgA 2.06 g/L，IgG 14.2 g/L，IgM 1.74 g/L，凝血酶原时间11.2 s，活化部分凝血活酶时间32.7 s，纤维蛋白原2.9 g/L，凝血酶时间19.9 s，INR 0.96，D 二聚体0.24 g/L。心电图、胸片未见异常。
腹部B 超：右肾108 mm×42 mm，实质厚13 mm，左肾108 mm×43 mm，实质厚13 mm。眼底和肌力检查正常，面部和皮肤检查无特殊。
肾活检：免疫荧光：6 个肾小球IgG±，IgA-，IgM+，C3-，C1q-，FRA-，Alb-，系膜区颗粒样沉积。光镜：肾穿刺组织可见50 个肾小球，3 个缺血性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫性增生，足细胞局灶节段性空泡变性，其中3 个节段性硬化，分布于血管极，见图1A。肾小管上皮空泡及颗粒变性，小灶状萎缩。
注：A：光镜检查，足细胞显著肿胀、节段性硬化（Masson染色×400）；B、C：电镜检查，足细胞胞质内大量髓磷脂样小体及斑马样小体；B：×6000；C：×8000
肾间质小灶状淋巴和单核细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，符合：局灶节段性肾小球硬化（FSGS）样病变。电镜：6个肾小球。肾小球系膜细胞和基质轻度增生，基底膜无明显病变，足细胞胞质内大量髓磷脂样小体及斑马样小体（图1B，图1C），上皮足突大部分融合，肾小管上皮溶酶体增生，肾间质无明显病变，符合法布里病。治疗：氯沙坦片25 mg/d治疗，门诊定期追踪。
讨论
本例患者只累及肾脏，临床表现为轻度蛋白尿，肾小球功能正常，无肾小管功能障碍，无其他系统受累。病理表现：光镜为FSGS，电镜足细胞胞质内大量髓磷脂样小体及斑马样小体，确诊为法布里病。
法布里病临床常多系统多器官受累，往往男性（半合子）临床表现及分型重于女性（杂合子）。主要临床表现：（1）外表：男性往往在12～14岁出现有特征性外表，眶上脊外凸，额部隆起和嘴唇增厚。（2）神经系统：疼痛，少汗或无汗等周围神经系统症状及发生短暂性脑缺血或卒中等中枢神经系统症状。（3）血管角质瘤，表现为小而凸起的暗红色斑点，多分布于会阴区、臀部及大腿内侧。（4）眼：角膜涡状混浊。（5）肾脏：早期表现为尿浓缩功能障碍，出现血尿、蛋白尿，甚至肾病综合征，肾功能受累。（6）心脏：常见心室肥厚、左心房扩大、心脏瓣膜病变、心律失常和传导异常。由于α⁃GalA 代谢产物的沉积是一个渐进的过程，因此法布里病的临床表现也随着年龄的变化而有所不同。本例患者临床仅表现为蛋白尿，无肾小球、肾小管功能损害，需要临床医师高度关注。
法布里病的实验室诊断主要依据α-GalA 酶活性检测、病理检查和基因检测。（1）α-GalA 酶活性检测，简单快速，可采取外周血中性粒细胞、血浆、血清或培养的皮肤成纤维细胞等。（2）病理检查：取肾脏、皮肤、心肌或神经组织，光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下相应组织细胞胞质内充满“髓样小体”或斑马小体，为法布里病特征病理表现。（3）血、尿Gb3 和血球形Gb3 测定。（4）基因检测：提取外周血DNA 或RNA 或提取头发毛囊DNA进行GLA基因筛查。
法布里病目前的治疗包括特异性治疗和非特异性治疗。（1）非特异性治疗：主要针对各脏器受累情况给予相应处理。（2）特异性治疗：酶替代治疗（ERT），ERT 能在法布里病的早期改善心脏功能和稳定肾功能，减轻疼痛及改善患者生活质量。动物实验和临床研究均表明ERT可以显著减少患者受损组织细胞内的Gb3沉积。本例选择了非特异性治疗，氯沙坦片25 mg/d。理想的治疗方案是两者结合治疗，需要多专业有经验的医师定期随访。
