IgG4相关疾病累及多系统病例分析-1
IgG4相关疾病(IgG4-RD)是一种可累及多器官或组织的慢性进行性自身免疫性疾病,其中皮肤､肺部受累少见｡IgG4-RD患病率低,临床表现无特异性,临床确诊难度较大｡本文报道1例因“全身散在皮疹”､“咳嗽”､“多发淋巴结增大”就诊的患者,最终确诊为皮肤､肺､淋巴结等多器官受累的IgG4-RD,旨在加深对该病的临床认识,避免漏诊､误诊,同时为此类患者的诊断及治疗提供病例参考｡血清学IgG4检测是目前较为实用的IgG4-RD筛查指标,需加强其在基层医疗机构中的应用｡
1临床资料
患者,女,45岁,因“发现全身散在皮疹10年余,咳嗽5年余,加重伴发热､乏力1个月”入院｡10年前患者无明显诱因双上肢､双侧腋窝､颜面部､颈部､胸部､腹部､背部出现散在暗红色皮疹,约1cm×1cm,边界清楚,突出于皮肤表面,无明显瘙痒､疼痛,表面皮肤无破溃､脱屑,无光过敏､口腔溃疡､四肢关节疼痛等症状｡于当地医院就诊,查“C反应蛋白(CRP)44.91mg/L,红细胞沉降率(ESR)97mm/h”;予以对症治疗后症状无好转,皮疹无消退｡7年前患者于外院再次行背部皮疹活检,四川大学华西医院(后简称“本院”)病理科会诊示“表皮略增生,皮角延长､吻合,基底色素细胞增多;真皮浅层少许色素散在沉着;小血管及附件周围少量慢性炎细胞浸润”｡4年前,于本院行颈部皮疹活检:鳞状上皮轻度增生,棘层肥厚,皮角下延,部分相互吻合,真皮浅层见一些嗜色素细胞分布,真皮层及其皮下组织交界处小血管及附件周围见小淋巴细胞和浆细胞聚集性分布,未见肉芽肿及血管炎性病变,也未见确切病原体｡骨髓涂片:骨髓增生活跃,粒系占55%,红系占30.5%｡骨髓活检:有核细胞与脂肪组织之比约为1∶1.5,粒红比约为6∶1,巨核细胞4~6个/高倍镜视野(HPF),三系细胞形态未见明显异常,浆细胞数量增加｡免疫组化染色:CD20(少数+)､CD3ε(少数+)､髓过氧化物酶(MPO+,粒细胞)､浆细胞呈CD138(+)､PC(+)､免疫球蛋白(Ig)G(部分+)､IgG4(少数+,4~12个/HPF)､Igκ(少数+)､Igλ(少数+),未检出IG轻链限制｡5年前无明显诱因出现咳嗽､痰少,偶有白色泡沫痰,无发热､胸痛､咯血､潮热､盗汗等症状,外院诊断“间质性肺炎伴肺部感染”后反复发生咳嗽加重,伴活动后胸闷､气紧,痰少,偶有白色泡沫痰｡本院行纤支镜:左上叶上支气管开口黏膜稍肿胀,表面光滑,管腔通畅;其余支气管未见明显异常｡纤支镜刷片:未见恶性细胞｡肺泡灌洗:消化后过碘酸-雪夫(PAS)染色､阿利新蓝(AB)染色均见阳性蛋白样物｡腹部彩超:胆囊结石,胆囊壁固醇沉积,对症治疗后症状好转｡2年前患者咳嗽加重伴呼吸困难于本院住院,胸部CT提示:肺间质病变｡查血:血红蛋白85g/L､平均红细胞血红蛋白含量22.9pg,ESR>120.0mm/h､纤维蛋白原(FIB)6.83g/L､抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)56.3%､血清铁2.39μmol/L､抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性､IgG56.50g/L､IgA6480.00mg/L､IgM2370.00mg/L､IgE213.01IU/mL､循环免疫复合物0.25O.D､抗核抗体++(1∶1000),型别核仁型､备解素因子B537.00mg/L､清蛋白30.8g/L｡诊断为“肺炎､未分化结缔组织病､结缔组织相关性间质性肺病､缺铁性贫血､低蛋白血症､脾切除术后左肾上腺区软组织影､性质待查”,予抗感染､补铁､泼尼松龙20mg等1次/天对症支持治疗,患者病情缓解出院｡出院后患者服药1个月左右后自行停药｡出院后患者仍有反复咳嗽,1个月前患者受凉感冒后出现咳嗽加重,伴少量白色泡沫痰,反复发热,发热呈晨轻暮重,最高体温38.2℃,伴口干､食欲差､乏力､寒战､出汗,无明显骨骼疼痛,于外院查:血红蛋白65g/L,白细胞计数14.68×109/L,中性粒细胞绝对值10.06×109/L,中性粒细胞百分比64.80%｡胸部CT:双肺广泛分布斑片状影､条索影､囊状影､双轨征､网格状影､结节状影及淡薄膜玻璃影,右肺中叶及双肺下叶较为严重;双侧斜裂增厚;广泛间质纤维化伴间质感染､小叶间隔增厚､水肿｡双侧腋窝及纵隔多发淋巴结增大｡骨髓涂片:粒､红两系增生明显活跃伴浆细胞比例增高,血小板增多｡骨髓活检:浆细胞比例增高伴铁幼粒细胞比例减低(多发性骨髓瘤待排)｡血清免疫固定电泳未见异常条带｡血清蛋白电泳未发现M蛋白｡血红蛋白成分分析(碱性血红蛋白电泳)未见异常,流式细胞术(FCM)未检测到明显急性白血病､非霍奇金淋巴瘤和高危骨髓增生异常综合征相关免疫表型异常证据｡FCM检测到约1.5%的多克隆浆细胞,未见免疫表型明显异常｡予以对症支持治疗,患者咳嗽稍好转,仍有反复发热,现患者为进一步诊治入院｡入院查体阳性特征:体温39℃,脉搏96次/分,呼吸24次/分,血压104/60mmHg｡急性病面容,皮肤巩膜稍苍白,面颈部及双上肢可见散在多发红色斑片状皮损,无脱屑､瘙痒､破溃,双上肢及躯干部散在多发陈旧性褐色片状皮疹｡颈部及腋窝可触及淋巴结,活动度可,无压痛｡双肺呼吸音粗,双肺散布湿啰音｡右侧腹股沟区触及包块,活动度差,无压痛及红肿｡入院行辅助检查:血红蛋白56g/L､血小板计数455×109/L､白细胞计数16.90×109/L､中性分叶核粒细胞绝对值10.14×109/L､中性杆状核粒细胞绝对值0.68×109/L､淋巴细胞绝对值4.06×109/L､单核细胞绝对值0.68×109/L｡降钙素原小于0.02ng/mL､CRP157.00mg/L｡尿隐血167/μL(++)｡尿红细胞镜检查可见大细胞､小细胞､破碎红细胞｡生化检查:总蛋白101.1g/L､清蛋白(ALB)19.9g/L､球蛋白(GLB)81.2g/L､ALB/GLB值为0.25､钠129.8mmol/L､氯96.1mmol/L､钙1.85mmol/L｡糖化血红蛋白(HbA1c)7.6%｡贫血相关检查显示,转铁蛋白0.99g/L､铁蛋白185.90ng/mL､促红细胞生成素测定172.00mIU/mL､可溶性转铁蛋白受体测定2.83mg/L､铁2.31μmol/L､总铁结合力24.21μmol/L､血清铁饱和度9.5%｡肿瘤标志物､多次病原学检查均无异常｡免疫相关检查:IgG61.10g/L､IgA6410.00mg/L､Igκ44.20g/L､Igλ21.90g/L､血清蛋白电泳与免疫固定电泳均未查见M蛋白;IgG4亚型12.500g/L;抗核抗体+(1∶320),型别为胞浆型､核仁型;抗中性粒细胞胞浆抗体可疑(±);白细胞介素2受体3018.0μg/mL;尿液标本κ轻链0.1520g/L,尿液标本λ轻链小于0.0500g/L｡抗人球蛋白试验(Coombs)试验阳性,凝集强度+｡颈部甲状腺､淋巴结及腹股沟彩超显示,双侧颈部淋巴结增大,考虑反应性增生?双侧腹股沟区淋巴结增大,部分结构异常｡腹部彩超:胆囊结石､胆囊壁增厚｡四肢肌电图未见神经源性损害｡正电子发射计算机断层显像(PET/CT)检查结论:(1)颈胸腹部淋巴结及双肺病变为自身免疫性炎症可能性大;(2)双侧泪腺及声带糖代谢增高,不排除自身免疫性炎症累及;(3)骨髓糖代谢弥漫性增高,诊断倾向反应性增生;(4)左侧肾上腺外上方软组织影,未见糖代谢增高,考虑副脾?(5)肝脏增大､胆囊结石､盆腔少量积液;(6)左侧上颌窦炎症｡骨髓穿刺涂片显示目前骨髓涂片有核细胞增生活跃,粒系52.5%,红系17%,浆细胞占比9%,比例偏高｡骨髓涂片可见缗钱状排列｡骨髓活检病理诊断显示骨髓造血细胞增生尚活跃｡骨髓细胞免疫表型:FCM分析,未见明显克隆性浆细胞及其他异常表型细胞群｡骨髓细胞免疫组化显示少数淋巴细胞CD20(+)､CD3(+)､浆细胞CD138(+)､CD38(+)､Igκ(+,阳性)､部分Igλ(+)､部分CD56(+),约占有核细胞的10%~15%｡目前骨髓造血细胞增生尚活跃,浆细胞数量增加｡左胸壁皮疹处皮肤活检病理:表皮轻度增生,真皮小血管及皮肤附件周围可见较多淋巴细胞､浆细胞浸润｡免疫组化(左胸壁皮疹处皮肤):CD138(+)､IgG4阳性细胞数约50个/HPF｡右侧腹股沟淋巴结:反应性增生,待免疫组化染色协助分析｡免疫组化(右侧腹股沟淋巴结):淋巴结反应性增生,可见较多浆细胞｡免疫组化染色:CD20､CD3p及Ki67细胞增殖指数(克隆号:MIB-1)均未见异常表达,CD138(+),IgG4阳性细胞数约80个/HPF,结合组织形态及免疫组化染色结果,考虑IgG4相关性淋巴结病变可能｡加做免疫组化染色:Igκ(少数+)､Igλ(少数+)｡基因重排检测:IgH(-)､Igκ(-)｡右中叶外侧段冷冻活检:肺间质内大量淋巴､浆细胞样细胞浸润,免疫组化示CD3P(小灶+),CD20(小灶+),CD43(部分+),CD23(生发中心+),bcl-2(部分+),CD38(部分+),mum-1(部分+),CyclinD1(-),IgG4(+,约60个/HPF),MIB-1阳性率约5%｡EBER1/2(-)｡未检出IgH和Igκ基因重排克隆性扩增峰｡
住院期间患者反复出现发热,给予泼尼松龙30mg/d治疗后体温逐渐恢复正常,辅以护胃､补充钙剂及活性维生素D､止咳､美林控制体温､改善睡眠､胰岛素控制血糖等对症治疗,患者咳嗽､咳痰症状有减轻,发热好转｡每月随访,予泼尼松龙治疗,面部皮疹较前有所好转,胸部CT示双肺病灶较前稍有吸收(见表1)｡
