难治性哮喘的诊断与治疗新进展（一）
难治性哮喘是指用常规所推荐治疗（如公认的全球哮喘防止创议方案）吸人大剂量糖皮质激素和短效β2受体激动剂治疗后症状仍难以控制的哮喘。其发病机制较普通哮喘更为复杂，目前尚未完全阐明。难治性哮喘的发病率一般报道在5
%～10 %，本文对难治性哮喘的诊断与治疗新进展进行总结。
1 难治性哮喘的定义及诊断
目前对难治性哮喘的定义及诊断标准尚未完全统一，英国胸科学会、欧洲呼吸协会以激素治疗后的临床反应作为主要指标诊断难治性哮喘，至今还没有一项特异性的实验室指标可供临床应用。2000年美国胸科协会定义为经常规治疗（包括推荐剂量的吸人型糖皮质激素治疗）后症状仍难以控制，这些病例被称为难治性哮喘。即refractory
asthma或recalcitrant asthma（RA）或difficult to contro1
asthma（DTCA）。美国胸科学会（ATS）对RA的定义为治疗依从性较好、已排除其他疾病引起的喘息或导致哮喘加重的因素已得到治疗，仍具有下列特点的哮喘患者。
（1）主要特点：
①要达到轻至中度哮喘控制水平；
②需要持续应用或接近持续应用（1年中超过半数时间） 口服激素治疗；
③需要应用大剂量吸人激素治疗。
（2）次要特点：
①除每天需应用激素治疔外，还需应用长效β2受体激动剂（LABA）、茶碱或白三烯调节剂治疗；
②几乎每天均需吸人短效受体激动剂（SABA）来缓解症状；
③一秒钟用力呼气量（FEV1） <预计值的80%，峰呼气流量（PEF）变异率>20%;每年急诊就诊>1次；
④每年需要用口服激素治疗>3次；
⑤口服或吸人激素减量≤25%即可以引起哮喘恶化；
⑥曾有过濒死的哮喘发作。
2006年全球哮喘防止创议（global initiative for
asthma，GINA）将经过第4步治疗（缓解药物如短效的β2受体激动剂，2种或更多的控制药物如吸入型激素、抗白三烯类药等）仍未达到可控制水平哮喘的考虑为RA，且要排除由非支气管哮喘引起的喘息，包括声带功能异常、闭塞性细支气管炎和COPD等才能诊断，具有某些哮喘特征的疾病如变态反应性支气管肺曲霉菌病、变应性肉芽肿性血管炎等常影响哮喘的治疗，而哮喘的特殊类型如激素抵抗性哮喘、抗β2受体自身抗体
或β2受体下调性哮喘等，也可以成为哮喘难以控制的重要因素。因此，在评价这类患者是否为RA时，应首先排除上述疾病。
2 难治性哮喘的鉴别诊断
尽管喘息是支气管哮喘的主要症状，但不能把所有具有喘息症状的患者都当作哮喘患者。一方面有许多疾病表现为气流阻塞性喘憋而不是哮喘，一项研究发现多重治疗中心诊治的难治性哮喘，12%的病人不是难治性哮喘；一些伴随性疾病和诱因常影响哮喘的治疗，
而不适当的治疗和哮喘的特殊类型也可以成为哮喘难以控制的重要因素。对于那些给予正规、积极的抗哮喘治疗，症状仍无明显改善的患者，应与下列疾病引起的“哮喘样”症状鉴别。
2.1 心源性哮喘
当怀疑这种不典型心源性哮喘时，应及时通过ECG、动态心电图、二维超声心动图等辅助检查进一步明确诊断外，还可酌情给予小剂量洋地黄或快作用利尿剂试验治疗。对老年患者中的RA应首先排除心源性哮喘。
2.2 慢性阻塞性肺疾病
（COPD）合并张力性气胸尽管给予各种平喘药物（包括大剂量糖皮质激素和β2受体激动剂），这类患者的气喘症状也难以缓解。提高对本病的警惕，作认真、
细致的体检，及时拍摄胸部X线片可明确诊断。患侧胸膜腔插管、作闭式引流可迅速缓解其临床症状。如一味增加平喘药的种类和剂量往往贻误病情。
2.3 气道或纵隔肿瘤
本病与支气管哮喘的鉴别要点：
（1）患者既往多无反复发作性喘息史，气喘症状逐渐加重，无明显缓解期；
（2）中老年患者多见；
（3）多呈吸气性呼吸困难，三凹征明显，哮鸣音多为局限性；
（4）常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持续痰中带血等症状；
（5）平喘药物治疗常无效。
如出现下列情况应考虑气管内肿瘤的可能：
①无明显诱因出现喘憋；
②喘憋症状与体位有关；
③有时伴有吞咽不适感；
④颈部有风箱样呼吸音；
⑤解痉药无明显疗效。
及时拍摄胸部X线片可明确诊断。
2.4 变态反应性支气管肺曲霉病
变态反应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）由Hinson等
于1952年首先报道，该病系由熏烟色曲霉菌在特应性机体中引起的一种呼吸道变态反应性疾病。哮喘症状是ABPA患者的常见临床症状，有支气管哮喘症状的患者中1%～2%为ABPA患者，大多数具有长期哮喘病史。ABPA与支气管哮喘的鉴别要点：
（1）血中曲霉抗原的IgG沉淀抗体阳性；
（2）肺部出现短暂性、游走性浸润影；
（3）近心端支气管扩张；
（4）咯棕色痰栓病史；
（5）多次痰培养或镜检发现熏烟色曲霉；
（6）曲霉抗原作皮肤试验呈迟发型变态反应。
2.5 肉芽肿性肺部疾病
肉芽肿性肺部疾病（granuloma lung diseases，GLD）是指一组累及肺部的肉芽肿性疾病，可能出现哮喘样症状，需与支气管哮喘相鉴别。GLD包括：
（1）结节性多动脉炎；
（2）Churg—Strauss综合征：简称为CSS，又称为变应性肉芽肿；
（3）变应性肉芽肿性血管炎：是一种较为少见的系统性血管炎，主要侵犯小动脉和小静脉，常侵犯细小动脉，可累及多种器官，以肺部浸润和周围性血管嗜酸粒细胞显著增多为特征，约98%～100%患者可出现哮喘症状；
（4）支气管向心性肉芽肿病等。
2.6 复发性多软骨炎
本病因气管支架软化及气管后壁异常增宽，气道不能维持原来的正常形态，患者在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引起气道狭窄或闭塞，临床上表现为呼气性喘鸣。有时会被误诊为支气管哮喘，通过高分辨CT可鉴别。
2.7 情感性喉喘息
情感性喉喘息（emotional laryngeal
wheezing），患者临床喘息症状的发作均与精神因素有关，而不具有支气管哮喘的病理生理特点：如肺泡气一动脉血氧分压差（
A-aDO）的增大，胸部X线呈过度充气征，小气道功能异常、气道反应性增高等。这些患者均以颈的喘鸣音最响亮 。
2.8 声带功能紊乱
VCD是由于声带上2/3内收缩造成喉部气道阻塞所致声带闭合不全（尤其在吸气时）常被误诊为支气管哮喘。美国国立犹太医院中25%～30%“重症哮喘”最后被确诊为声带功能不全。流速容量环中吸气支平坦是本病的特征，纤维喉镜也有助于本病的诊断。
因此，临床医师在处理所谓“RA”时，应首先明确该患者是否是支气管哮喘，而不应一味在增加平喘药的种类和剂量等方面下工夫。对于证实为上述非支气管哮喘引起的“哮喘”症状，应针对具体病情分别处理
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