一例线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作综合征...
一例线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作综合征病例分析
患儿，女，9岁，因“头痛、间断呕吐1 d、昏迷2 h”入院。入院当天凌晨3:00左右开始无明显诱因出现头痛、间断呕吐，呕吐2次，为非喷射性，呕吐物为胃内容物，并出现嗜睡。入院前2 h，患儿意识障碍逐渐加重，呼之不应，呈昏迷状态，急诊收入我科。
病程中患儿无发热，无抽搐，无咳嗽，无腹痛，进食欠佳，尿便正常。否认特殊服药史。平时患儿无头痛，有乏力，轻度体力活动即觉疲劳。既往史：出生史及4岁前生长发育史正常。4岁后体重、身高逐渐落后于同年龄同性别的儿童（无具体数值记录），曾就诊于某医院小儿内分泌科，考虑“生长激素缺乏”，建议应用生长激素治疗，家长未治疗。发病前3个月因“心肌炎”住院治疗１周，当时患儿有乏力感，家长描述出院后监测心肌酶一直高于正常（具体不详），未予系统治疗。
入院查体：体重19 kg，身高121 cm，体温37 ℃，脉搏121次/min，呼吸35 次/min，血压113/61 mmHg。一般状态差，浅昏迷，Glasgow 评分7分（压眶有睁眼反应，因疼痛成屈曲回缩，无说话反应），球结膜水肿，双侧瞳孔等大同圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，呼吸促，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率121次/min，心音有力，律齐，未闻及杂音及额外心音。腹部查体无异常。脑膜刺激征阴性，四肢肌张力正常，双侧膝腱反射弱，双侧巴氏征阴性。
辅助检查：入院当天头部MRI：左侧放射冠区异常信号。入院急检血气分析提示：pH 7.21，PaCO2 56 mmHg，PaO2 50 mmHg，Lac 7.5 mmol/L，HCO3－14.7 mmol/L，BE -21.3 mmol/L，离子正常。患儿意识障碍进行性加重，存在中枢性呼吸衰竭，立即给予气管插管呼吸机辅助通气。
之后复查血气分析：pH 7.23，PaCO235 mmHg，PaO2 160 mmHg，Na＋136 mmol/L，K＋4.1 mmol/L，Lac 8.5 mmol/L，HCO3-14.7 mmol/L，BE－12.9 mmol/L。血常规：白细胞13.75×109/L，N 0.90，L 0.07。超敏C反应蛋白2 mg/L。降钙素原0.08 ng/ml。心肌酶：CK 477 U/L，CK-MB 52.7 U/L，LDH 333U/L。肝功能正常。
入院初怀疑为重症脑炎、呼吸衰竭、高乳酸血症、急性心肌损伤，予抗感染、呼吸支持、营养脏器、减轻脑水肿等对症治疗。入院第3天脑脊液常规生化检查：氯117 mmol/L，蛋白0.29 g/L，潘氏反应阴性，白细胞5×106/L，红细胞40×106/L。病程中患儿意识状态逐渐恢复正常，血气分析提示PaCO2和PaO2正常，但乳酸波动于1.5～3.5 mmol/L之间，入院第6天停止有创呼吸机辅助通气，改为CPAP 辅助通气，入院第8天停止CPAP 辅助通气，改为鼻导管吸氧（吸入氧浓度为30％）。患儿吸氧状态下，心率、血氧饱和度、血压正常，但自觉乏力，咳痰无力，进食欠佳，嗜睡，尿便正常。
查体：一般状态及反应差，嗜睡，GCS 评分正常（15分）。表情淡漠，双侧眼睑下垂，肺部可闻及痰鸣音，四肢肌张力减低，四肢肌力Ⅳ级，监测乳酸波动于2.5～4.5 mmol/L之间，综合患儿的症状、体征及化验，临床诊断为线粒体脑肌病，考虑为线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作综合征（MELAS）。
给予高热量、限制脂肪、蛋白摄入、富含维生素的饮食，左卡尼丁、辅酶Q10口服，并送检血标本到复旦大学附属医院研究所行基因检测进一步明确。入院第15天，患儿再次出现意识障碍突然加重，表现为浅昏迷，呼吸困难，急检血气分析提示PaCO2和PaO2正常，乳酸升高至8.5 mmol/L，再次留置气管插管2 d，意识状态恢复，呼吸困难缓解后拔除气管插管。住院过程中患儿一直存在乏力，咳痰无力，间断出现意识障碍、呼吸困难，查体：一般状态及反应差，嗜睡，四肢肌力Ⅳ级。监测血气分析乳酸1.8～8.5 mmol/L之间。入院45 d 时，基因检测结果提示A3243G位点杂合突变，支持线粒体脑肌病伴ME LAS 的诊断，患儿住院约2个月后好转出院。出院后随访，2个月后患儿病情突然加重在当地医院死亡。
讨论
线粒体脑肌病是一组由于线粒体DNA（mtDNA）或核DNA 发生突变，导致线粒体结构和功能异常，引起细胞能量代谢障碍，从而造成多个器官和系统受累的疾病总称，其主要累及脑和横纹肌。其中M ELAS 是一种最常见的类型。由Pavlakis于1984年首先报道。线粒体是真核生物糖类、脂肪和氨基酸的氧化磷酸化和合成A TP的主要场所。在有氧条件下，糖酵解中生成的丙酮酸进入线粒体，通过呼吸链上的电子传递，合成ATP。线粒体呼吸链的主要组分在线粒体膜表面形成4个复合体，其中复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ是由核基因和线粒体基因共同编码的多肽，而复合体Ⅱ是完全由核D NA 编码的多肽。故由于线粒体DNA 或核DNA 发生突变，即可导致线粒体结构或者功能的异常。而如果此时细胞所在环境缺氧，或者线粒体代谢障碍，则会转而进行无氧呼吸。此时糖酵解产生的丙酮酸便不再进入线粒体内三羧酸循环，而是继续在细胞质基质中反应，生成乳酸，出现乳酸堆积及细胞能量代谢障碍。一个细胞中含有线粒体的数目可以从几百个到数千个不等，代谢越旺盛的细胞含有的线粒体数目越多，如心肌细胞、骨骼肌细胞、脑细胞等。
针对本病的诊断方法主要为基因诊断，Goto等1990年首先报道了mtDNA A3243G点突变可引起MELAS，为线粒体病的基因诊断奠定了基础。mtDNA A3243G突变是我国儿童MELAS 最常见的突变。近年来陆续有报道发现新的位点突变可导致MELAS等，大部分突变位于tRNA Leu（UUR）。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析进行mtDNA突变基因分析，也是诊断线粒体病最敏感、最可靠的方法之一。检测标本可包括血液、肌肉、毛囊、尿液等。其中肌肉mtDNA 突变检测较外周血更为可靠。
MELAS的影像学表现具有以下特点：（1）病变部位：所有病变均特征性地分布在一侧或两侧顶枕颞叶皮质及皮质下白质。（2）病变形态：呈脑回样分布，病变的范围不符合血管分布，急性期可见脑回肿胀，脑沟变浅。恢复期可见皮质典型层样坏死和局部脑萎缩。（3）信号改变：所有病变急性期主要表现为长T1 T2信号，亚急性期和慢性期可见皮层信号不均，呈分层样改变，在T1加权最明显，提示皮层夹层样坏死。DWI 急性期可见相应部位的高信号，而陈旧病变则无异常改变。（4）增强扫描均无强化。
目前关于MELAS 无特异性的治疗。“鸡尾酒”疗法是其主要的治疗形式，一般是指肌酸、L-肉毒碱和辅酶Q10及特殊维生素补充疗法。肌酸可以形成ATP 的贮备产物；肉毒碱与脂肪代谢成能量有关，可促进线粒体内的长链脂肪酸的氧化；辅酶Q10是呼吸链的组分之一，参与ATP 生成。除了这些，还包括特殊维生素的补充。还有研究表明MELAS 患者可以在补充肌酸后进行有关运动以提高肌肉力量。但是尽管有很多病例报道或者回顾性研究，但是几乎没有前瞻性的队列研究证实这种方法的有效性，关于其合适剂量也没有达成共识。
