两例伴钙化和囊变的脑视网膜微血管病病例分析
伴钙化和囊变的脑视网膜微血管病（cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts，CRMCC）包括Coats plus综合征和伴钙化与囊变的脑白质病（leukoencephalopathy with calcifications and cysts，LCC）两种疾病，这一类疾病的典型特点为颅内同时或相继出现广泛钙化、多发巨大囊变和脑白质病变。该类疾病罕见，疾病表现涉及多个系统，目前病因未明。
【例1】
患者女性，21岁，因“视力下降、记忆力减退9年，头晕、发作性肢体抽搐5年”于2012年8月16日入院。
9年前患者无明显诱因出现视力下降，双眼视力0.3（国际标准视力表），诊断为“双眼静脉炎”，口服激素治疗后左眼视力恢复至0.6，右眼视力无改善。5年前患者出现头晕、乏力，就诊于当地医院，检查示“贫血、白细胞计数降低”，骨髓穿刺未发现异常，为缓解病情行脾切除术，术后无明显改善。同年出现发作性意识丧失伴肢体抽搐，数月发作1次。
既往有早产史、围产期窒息史。父母非近亲结婚，否认家族史。
体检：轻度智力障碍，精神发育迟滞。左眼视力0.1，右眼视力两尺指数。肌力、肌张力未见异常，双侧霍夫曼征（+），双侧巴宾斯基征（+），弓形足。
辅助检查：血钙、血磷、血甲状旁腺素未见异常，血红蛋白82 g／L，血小板58×109／L。血乳酸增高，血免疫球蛋白增高。代谢脑病筛查示芳基硫酸酯酶A、氨基己糖苷酶A、β-半乳糖苷酶均高于参考范围。脑脊液检查示蛋白和免疫球蛋白增高。脑电图可见双侧蝶骨电极尖波。患者头颅影像学检查及眼底检查结果详见图1，2。
图1 例1头颅影像学资料。A：头颅cT示颅内基底节区、皮质下钙化灶；B：头颅MRIT2WI像示右侧颞叶囊性病灶；C：头颅MRI FLAIR像示双侧脑白质病变。
图2 例1眼底检查示：双侧视网膜血管炎，右眼底出血伴渗出。
入院后诊断为Coats plus综合征，予改善微循环、纠正贫血、升血小板等治疗，无明显改善。因患者血小板水平降低，未行手术取脑活体组织检查。出院后继续纠正贫血、升血小板治疗，2年后随访，患者视力进行性下降，肢体抽搐较前频繁。
【例2】
患者女性，42岁，因“发作性意识不清伴肢体抽搐1年余”于2013年3月22日以“癫痫”收入院。发作形式为全面强直阵挛发作，平均每月发作1次，口服丙戊酸钠治疗。无早产史、围产期缺氧史、高热惊厥史。否认家族史。
体检：智能减退，肌力、肌张力、腱反射未见异常，右侧掌颌反射（+），双侧巴宾斯基征（－）。头颅影像学检查结果见图3。
入院后诊断为LCC，予口服丙戊酸钠、拉莫三嗪控制癫痫发作。患者一般状况良好，暂未行手术取脑活体组织检查。出院后继续口服抗癫痫药物，1年后随访，患者一般情况可，癫痫发作已基本控制。
图3 例2头颅影像学资料。A：头颅CT示双侧小脑钙化；B：头颅CT示多发囊性病灶伴周边钙化；C：头颅MRI FLAIR像示双侧脑白质病变。
讨论
颅内广泛钙化、多发巨大囊变和脑白质病变，三者同时出现较为少见，典型的三联征可见于：Coats plus综合征、LCC、CRMCC。目前国内共报道3例，均诊断为LCC。除了典型三联征和神经系统症状外，Coats plus综合征多伴有神经系统外症状如双侧视网膜毛细血管扩张和渗出、骨质疏松、毛发稀疏、胃肠道出血、血液系统异常等，发病与CTC1基因突变有关。LCC，也称为Labrune综合征，主要特点为典型三联征及神经系统症状如认知功能下降、癫痫发作等，无视网膜病变和神经系统外的多系统异常。LCC脑组织病理提示脑微小血管病变，与Coats plus综合征的视网膜血管病变有相似之处。二者的共同发病基础可能为遗传性缺血性脑小血管病变、微血管弥漫性血管瘤样改变、脑组织慢性缺氧导致脑白质病、钙盐沉积及囊变形成，因此，有学者提出用CRMCC将二者表示为同一疾病。
根据文献报道，CRMCC呈亚急性或慢性起病，发病年龄由1个月到59岁不等，无性别差异，主要临床表现包括：共济失调、肌张力障碍、肢体瘫痪、癫痫发作、认知功能下降等神经功能受损表现，双侧视网膜渗出性病变、骨骼系统异常、血液系统异常等神经系统外的症状。我们报道的2例患者均为女性，慢性起病，例1为少年发病，例2为中年发病。例1除神经系统表现外，尚有血液系统异常、视网膜病变、毛发稀疏等症状，符合Coats plus综合征表现，患者血及脑脊液免疫球蛋白增高，脑脊液蛋白增高，以往文献提及较少，提示可能存在免疫炎性反应。例2以癫痫发作起病，无神经系统外表现，与LCC的诊断相符。
典型的影像学三联征包括颅内钙化、脑白质病、巨大囊变，本文2例患者均符合典型表现。颅内钙化多位于脑深部核团及皮质的灰质，也可出现在脑白质、囊壁，多发且不对称。脑白质病变多为对称性，位于脑室周围、深部脑白质，少数位于皮质下脑白质、小脑白质。另一典型表现为大小、数量不等的囊样改变，囊壁可有强化，部分囊内有出血信号，具有占位效应，多出现在脑叶、侧脑室旁、脑干、小脑。例2具有典型的影像学三联征表现，对称性脑白质病变以累及前头部为主，既往报道多以后头部脑白质病变为主。本院2例患者颅内巨大囊变均出现在前头部的灰白质交界处，既往文献报道也多出现在大脑半球灰白质交界处，因灰白质交界处多为末梢微小血管供血，这一点更加支持了其发病机制为微小血管病变。
CRMCC的诊断主要依靠影像学三联征及临床特点，需要与以下疾病相鉴别：颅内钙化伴脑白质病也可见于Fahr病、Cockayne综合征、线粒体脑病、X-连锁肾上腺脑白质营养不良等疾病；颅内囊变需要与寄生虫感染、颅内肿瘤等相鉴别。本病的治疗以对症为主，囊性病灶迅速膨大导致的颅内高压是手术指征，单纯囊变切除后可能复发，脑室-囊变-腹腔引流术可能效果更好。
尽管随着研究的深入，我们对疾病的认识也逐步加深，但目前临床上对CRMCC与LCC、Coats plus综合征三者的关系仍存在较多争议。因为LCC缺乏多系统病变，且未发现基因突变，有学者认为LCC与Coats plus综合征为两种完全独立的疾病，临床上对于CRMCC的概念及分型存在分歧。据既往文献报道，长期随访发现部分患者的囊变体积可以较前缩小，囊变的发生机制及影响囊变体积变化的因素不明，所以在是否积极行手术治疗这一问题上也存在不同观点。目前，CRMCC、LCC、Coat plus综合征的发病机制尚未阐明，完善的病理资料及基因检测能够帮助临床医生理解这一类疾病的发病机制及内在联系。
