Xa因子抑制剂诱发原发性膜性肾病患者静脉血栓病例...-2
5个月后，患者血压状况、水肿情况都有所改善，UPCR降至5.0g/g。重复PLA2R抗体转阴（< 2
RU/mL），但血清白蛋白仍然很低(2.6
g/dL)。此后不久，他的左腿肿胀程度变得更重，d-二聚体升高至2345ng/mL(正常<230ng/mL)。多普勒超声显示：左股中下段出现新发DVT，股骨近端下肢DVT由慢性期转为急性期。
据病人所述，他坚持按时按量服用了阿哌沙班。但阿哌沙班血浆浓度的峰值(4-h)依然降低到50.4
ng/mL[预测中位最大血浆浓度(Cmax): 132 ng/mL (90% CI 125.2 139.3
ng/mL)]。因此，医师建议患者停用阿哌沙班，重新开始使用磺达肝素。
之后，患者无进一步VTE，血清白蛋白有所改善（3.3 g/dL）。PLA2R为阴性，总胆固醇为121mg/dL。蛋白尿为7.1g/g。医生让其暂停抗凝治疗以进行肾活检。肾活检病理示：III期膜性肾小球病变伴局灶性和节段性肾小球瘢痕，轻度肾小管间质瘢痕。
患者接受了静脉利妥昔单抗的注射。一年后UPCR为4.3g/g。血清白蛋白仍高于3 g/dL，患者不愿意停止抗凝治疗，继续服用磺达肝素。
讨论
2012年肾脏疾病:改善全球预后(KDIGO)指南建议，当血清白蛋白低于2.5g/dL，且伴有血栓形成风险(2C级)时，应考虑对肾病综合征患者使用华法林。
遵循KDIGO指南的研究表明，与其他肾小球疾病相比，iMN具有最高的VTE风险，诊断时血清白蛋白水平与风险呈负相关。最终，患者和医师必须一起权衡出血风险水平与抗凝治疗的潜在益处。
尽管近期有一些相关的成功案例的报道，但根据KDIGO指南，由于“没有足够的经验”，并不建议用抗凝剂对肾病综合征潜在VTE作预防性治疗。
在一般人群中，抗凝血剂对VTE预防效果不劣于华法林，且抗凝剂更不易导致颅内出血。
对于CKD患者，作为非瓣膜性房颤治疗的一部分，利伐沙班在预防卒中发作(0 vs 25)、DVT s (0 vs 5)和大出血(2 vs 8)方面优于华法林。抗凝剂还不受进食影响，起效迅速，不需要反复监测，对患者和提供者来说是一个有吸引力的选择。但需注意，达比加群和利伐沙班也许会增加消化道大出血的可能。
抗凝剂治疗低白蛋白血症的药代动力学/药效学、安全性和有效性尚不明确。只有35%的达比加群需要与血浆蛋白结合, 而85%的阿哌沙班与利伐沙班需要与血浆蛋白结合，具体见表1，如下。
表1
由于药物活性成分是药物的未结合部分, 因此先前的假设是，低蛋白状态(如肾病综合征)可能由于结合位点的减少而使药物毒性增加。
我们使用液相色谱/串联质谱法(Labcorp, Burlington, NC, USA)测定了患者s4 -h总阿哌沙班浓度(结合组分和非结合组分)。
尽管患者自诉坚持服用阿哌沙班5mg/次，2次/天，但患者血药峰浓度的低于预期，仅为50.4
ng/mL。根据AMPLIFY静脉血栓栓塞治疗试验，接受5 mg BID剂量的患者的中位血药峰浓度应为132 ng/mL (90% CI
125.2- 139.3 ng/mL)。
值得注意的是，药物的未结合部分被代谢，之后被消除，而蛋白结合部分作为一个仓库，缓慢地释放药物。因此，血浆蛋白的浓度也会影响药物的代谢、清除和生物半衰期。
考虑到患者的低白蛋白血症，我们假设刚开始较高比例的未结合药物被自由代谢和排泄，因此，与蛋白结合部分的药物释放得到加速，进而半衰期缩短，最终导致浓度低于预防血栓所需的阈值，12小时的剂量间隔，可能也加速了血栓的复发。
阿哌沙班通过混合功能氧化酶、细胞色素P450 3A4/5 (CPY3A4/5)，被o-去甲基化和羟基化为非活性代谢物，并通过p-糖蛋白(P-gp)多药转运蛋白跨细胞膜转运。
影响CYP3A4/5和P-gp活性的药物也可能改变阿哌沙班的浓度、出血风险和疗效。患者没有服用任何具有双CYP3A4和P-gp抑制剂或诱导剂性质的药物，这些药物会显著改变阿哌沙班的PK谱。
在他再次复发DVT后，病人转而使用磺达肝素。
磺达肝素是一种合成的五糖因子Xa抑制剂，每天皮下注射一次。其与Xa因子直接抑制剂不同，但与肝素相似，磺达肝素通过抗凝血酶III间接起作用。
磺达肝素在人血浆中与抗凝血酶III高度特异性结合，重要的是它不与白蛋白结合。由于磺达肝素钠通过肾脏排泄，如果肌酐清除率小30mL/min，应停用这种药物。
该患者在改用磺达肝素后保持无静脉血栓栓塞状态，但由于在转换治疗方案后其血清白蛋白也超过3.0 g/dL，潜在疾病会随着血清白蛋白的改善而有所好转，故尚不明确患者未发生进一步血栓的原因是改变了抗凝治疗方案，还是肾病综合征发生了好转。
参考文献：
Monica
L. Reynolds ， Patrick H. Nachman， Micah J. Mooberry， Daniel J. Crona，
Vimal K. Derebail(2019) Recurrent venous thromboembolism in primary
membranous nephropathy despite direct Xa inhibitor therapy. Journal of
Nephrology (2019) 32:669–672.
