质子泵抑制剂诱发痛风性关节炎急性发作病例回顾并可...
质子泵抑制剂诱发痛风性关节炎急性发作病例回顾并可能机制分析
质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor,PPI)是一类抑制胃酸分泌的药物,经过20多年的临床应用,PPI已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物.PPI较常见的不良反应有过敏反应[1]、急慢性肾损伤[2,3]、骨折[4]、艰难梭菌感染[5]、低镁血症[6]和白细胞减少[7]等.然而,Kraus等[8]曾报道2例因排黑便经内镜诊断为十二指肠溃疡复发,而无其他病史的患者,使用奥美拉唑2wk后出现足部痛风性关节炎急性发作,停用奥美拉唑且对症治疗后症状缓解,提示奥美拉唑可能引起痛风性关节炎急性发作.在国内也有相似的病例报道[9-11],得出了以下结论:使用PPI可能诱发痛风性关节炎急性初次发作或者复发,但PPI诱导痛风性关节炎急性发作的机制尚不明确.因此,我们回顾并分析了近7年的8例既往痛风病史应用PPI后痛风性关节炎急性发作的患者病例资料并对其可能的发病机制进行探讨。
1.材料和方法
1.1 材料选择
2009-07/2016-11在天津医科大学总医院消化科住院治疗应用PPI后出现痛风性关节炎急性发作的患者为研究对象,行内镜检查,因关节炎症状与既往痛风发作表现相似且血尿酸升高">血尿酸升高,故临床诊断,并排除合用利尿剂等使电解质变化显著的患者。
1.2 方法
1.2.1观察指标:一般情况及临床情况(年龄、性别、内镜诊断、既往史、使用PPI的类型、起病时间、主要症状及治疗状况);
1.2.2实验室检查:(1)用药前及起病时血清肌酐、尿素、尿酸;(2)血清K+、Na+、Cl-、Ca2+;(3)尿酸碱度;(4)白细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞百分比.统计学处理统计学软件采用SPSS17.0,分析8例患者临床特征及实验室指标的变化,探讨可能的发病机制,同时对用药前后患者实验室检查变化进行配对样本t检验.以P<0.05为差异具有统计学意义。
2.结果
2.1 一般状况
2009-07/2016-11共收集8例使用PPI后出现痛风性关节炎的男性患者病例资料,平均年龄为68.17岁±18.94岁(34-82岁).经内镜诊断为糜烂性胃炎2例(25.0%),消化性溃疡6例(75.0%),其中十二指肠溃疡4例(50.0%),胃溃疡1例(12.5%),胃溃疡合并十二指肠溃疡1例(12.5%),表现为消化道出血">上消化道出血或腹痛.有痛风病史者8例,其中伴有慢性肾功能不全病史3例(37.5%).PPI使用类型分别为奥美拉唑2例(25.0%),泮托拉唑2例(25.0%),艾司奥美拉唑3例(37.5%),均为静脉给药,40mg2次/d,另有口服兰索拉唑1例(12.5%),30mg1次/d.使用PPI至临床出现痛风性关节炎急性发作时间最短3d,最长11d,平均时间为6.67d±3.67d。
2.2 临床情况
PPI致痛风性关节炎急性发作以单关节(50.0%)或相继出现的多关节(50.0%)肿痛、活动受限及局部皮温升高为主,累及膝关节、腕关节、跖趾关节、踝关节等,多伴中度发热(62.5%)。
2.3 实验室检查
痛风发作时患者无活动性出血者7例(87.5%),其中中度贫血4例(50.0%),轻度贫血2例(25.0%),其中无贫血1例(12.5%);活动性出血者1例(12.5%),为重度贫血.血常规变化趋势表现为白细胞计数及中性粒细胞百分比升高:二者变化趋势相同,用药后升高6例(75.0%),降低1例(12.5%),未变化1例(12.5%).患者尿常规显示,入院患者尿pH≤6者8例(100.0%).血清肾功能表现趋势为血尿酸升高,肌酐、尿素降低:8例患者入院时血尿酸值均高于参考值上限,用药后患者血尿酸升高6例(75.0%),降低2例(25.0%);患者用药后血清尿素与肌酐变化趋势相同,用药后降低7例(87.5%),升高1例(12.5%).电解质变化趋势表现为血K+与Ca2+降低,Na+与Cl-升高:用药后患者K+降低8例(100.0%),平均降低0.43mmmol/L,差异有统计学意义(P<0.05);患者用药前后血清Na+与Cl-变化趋势相同,用药后升高5例(62.5%),降低3例(37.5%);用药前后血清Ca2+降低4例(50.0%),升高3例(37.5%),未变化1例(12.5%)。
2.4 治疗及随访情况
经扶他林或新癀片外敷治疗,5例(62.5%)患者关节症状得到不同程度缓解,其中2例患者停用PPI改为其他黏膜保护剂,3例继续原有PPI治疗;另3例(37.5%)患者经扶他林或新癀片外敷治疗无效,其中1例经非甾体类抗炎药物缓解,1例经甲泼尼龙缓解,1例经地塞米松缓解,症状缓解同时,8例患者血尿酸水平都有所下降.发热经对症处理后缓解.随访期间,3例(37.5%)患者再次使用PPI时出现痛风性关节炎急性发作。
3.讨论
近年来,PPI引起痛风性关节炎初次发作[8,9]或引起有痛风史患者痛风性关节炎急性发作[10,11]的病例陆续被报道.Meier等[12]等进行了一项样本量超过53000人的巢式病例对照研究,证明痛风发病率的增加与奥美拉唑的使用没有明确的关系,我们认为PPI与有痛风史患者痛风性关节炎急性发作有关.本组患者均有痛风病史,除补液、营养支持外,治疗药物仅为PPI,关节炎症状与既往发作时相似,血尿酸升高,且部分再次使用PPI时出现痛风复发,故临床考虑PPI致痛风性关节炎复发.患者均经内镜诊断为消化性溃疡和糜烂性胃炎,与文献报道[13,14]的有痛风病史的上消化道出血患者使用PPI后出现痛风性关节炎急性发作一致.本组资料中除雷贝拉唑外,各类型PPI均可引起痛风性关节炎急性发作,提示这可能为PPI的一种类反应,痛风性关节炎急性发作多在用药后3-11d内发生,且均为男性,但其发病机制尚不清楚,也无法确定用药是否与用药剂量及给药途径有关.本组资料中患者均有痛风病史,出现以单关节或相继出现的多关节红肿、胀痛、皮温升高及功能障碍,且尿酸升高,因除PPI及补液外无特殊治疗,3例患者再次使用PPI时出现痛风性关节炎急性发作,故临床判断为PPI致痛风性关节炎急性发作.本组资料实验室表现部分与文献报道相似[13-15],以血尿酸、白细胞计数及中性粒细胞百分比升高,肌酐、尿素及血K+降低为主,且患者入院血尿酸值均高于正常值上限,尿pH值多呈酸性,其初始高尿酸血症及酸性尿可能与使用PPI后痛风性关节炎急性发作有关.停止PPI用药并经扶他林或新癀片外敷治疗关节症状多可得到不同程度缓解,但临床医师对PPI可能引起痛风性关节炎急性发作认识不足,通常继续使用PPI,关节症状持续时间较长.目前已报道的研究均为描述性和分析性研究[16],尚无关于PPI与痛风急性发作关系的机制研究,其具体机制尚不清楚.因此,我们分析PPI的药理学特性和痛风性关节炎发作的发病机制,探讨两者之间可能的联系,希望有助于关于PPI诱发痛风性关节炎急性发作机制的后续研究.痛风是一种与嘌呤代谢障碍和/或高尿酸血症有关的代谢性疾病,痛风性关节炎急性发作通常由含嘌呤类较多的食物摄入或尿酸合成增加(10%),或者尿酸排泄减少(90%)引起,而尿酸主要从肾脏(2/3)和肠道(1/3)排出体外[17],短期内服用治疗剂量的奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对嘌呤代谢的关建酶黄嘌呤氧化酶活性无显著影响[18].有文献报道,当消化性溃疡出血的患者出血量大时,有效循环血容量不足,可能使肾小球滤过率降低,近曲小管对尿酸的重吸收增加,进而诱发痛风性关节炎急性发作[19].但本组病例患者并非都出现消化道大出血的症状或有效循环血容量不足的症状.由此,我们推测可能是PPI影响了尿酸的排泄,导致痛风性关节炎急性发作,而不仅仅与血容量不足有关.PPI呈弱碱性,在正常情况下仅作用于胃,在健康受试者PPI对肾脏电解质的影响不明显[20],由PPI导致的酸碱平衡失调和电解质紊乱极其罕见.本组患者血尿酸与肌酐、尿素变化趋势不一致,而与PPI致急性肾损伤[21,22]和慢性肾损伤[23,24]表现不同,提示其发病机制不同.一项细胞学研究[25]表明,奥美拉唑能显著抑制家兔肾脏内髓集合管细胞的H+/K+交换,而且其抑制效应可能是不可逆的.在某些情况下,PPI可能引起低钾血症[26]和代谢性酸中毒,可能是由于PPI对肾脏H+和K+代谢的抑制.远端肾单位的管腔侧同时表达胃型H+-K+-ATP酶(HK1)和结肠型H+-K+-ATP酶(HK2),影响K+的重吸收和H+的分泌,并间接影响Na+平衡[27].PPI在酸性条件下可与HK1结合[28],并抑制其活性.Okamoto等[29]在治疗远端肾小管酸中毒时偶然发现PPI可能通过抑制肾脏HK1使肾小管酸中毒加重,并导致低钾血症,且PPI加重代谢性酸中毒在一个可重复的实验中已得到证实.近年研究发现,远端肾小管细胞内H+-K+-ATP酶的活性显著下降可能是I型肾小管酸中毒发病的主要原因[30],其功能障碍可导致肾脏泌酸功能障碍及钾排泄增加,而H+-ATP酶则变化较小.在本组病例及袁钢[14]进行的病例对照实验中,患者既往有痛风病史,且大部分患者血尿酸升高,K+降低,提示远端肾单位的H+-K+-ATP酶活性下降的可能,但未能明确有无肾小管酸中毒.由此,我们推断PPI在一定程度上抑制了痛风患者肾脏的H+-K+-ATP酶,导致肾脏酸碱失衡,进而引起尿酸排泄障碍,诱发痛风性关节炎急性发作.本组病例中部分患者既往有慢性肾功能不全病史,当肾脏功能受到损害时,血尿酸排出也可能受到限制.总之,对于某些患者,尤其是存在高尿酸血症的有痛风史患者,质子泵抑制剂可能在特定条件下通过抑制肾脏H+-K+-ATP酶引起肾脏微环境酸碱失衡,使尿酸排泄减少,也可能与消化道出血时血容量不足有关,而且可能与肾脏调节能力受损协同作用进一步诱发痛风性关节炎急性发作.在临床工作中,短期使用PPI者出现关节症状时,应考虑PPI作用导致痛风性关节炎急性发作的可能,及早停药,早期干预,以减轻患者痛苦。
