两例蒽环类药物引起致死性心脏衰竭病例报告
蒽环类药物是治疗恶性血液病和实体瘤的有效药物，其严重副作用是剂量累积性心脏毒性，心脏损害常常进行性发展为充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)，大多数患者CHF发生在接受蒽环类药物治疗后1年内，但是仍有部分患者在化疗结束数年后出现CHF，文献报道在化疗结束15-25年的患者仍有发生心肌病的可能。本文报道2例蒽环类药物发生致死性心脏毒性患者。
病例1
女，46岁，2009年9月30日因牙龈肿痛1个半月，乏力、纳差半个月就诊；既往无高血压、糖尿病及心脏疾病史。
血常规：WBC 10.1×109/L，HGB 60 g/L，PLT 67×109/L；骨髓象：白血病">急性髓细胞白血病M4；给予柔红霉素(DNR)60 mg，dl～3 + Arac 200 mg，dl～7，化疗1个疗程达完全缓解。巩固强化治疗：11月5日予DNR+Ara-C方案；12月4日及2010年1月15日米托蒽醌(Mito)14 mg，dl～3 + Ara-c 200 mg，dl～7，2个疗程；2月19日予Ara-c lg，q12 h×6次；4月5日予DNR 80 mg，d1～2、60 mg，d3 + Ara-c 200 mg，dl～7；先后Ara-c 50 mg鞘注5次。
5月15日巩固化疗，化疗前心电图：窦性心动过速、偶发室性早搏；LDH、CK及CK同功酶正常，骨髓象完全缓解。5月17日给予米托蒽醌14 mg，dl～3 + Ara-c 200 mg，dl～3化疗，5月17日低热，夜间出现胸闷，考虑发热所致不适，继续化疗，5月18日T 38.5℃；地塞米松5 mg静脉注射，哌拉西林三唑巴坦抗感染；5月18日心电图频发室性早搏，窦性心动过速；BP 120/80 mmHg，HR 110次/min，频发室早，疑闻及早期舒张期奔马律，未闻及啰音，双下肢无水肿，继续化疗；5月19日体温正常，LDH、CK及CK同功酶正常，心肌肌钙蛋白I(cTnI)0.24 ng/mL(参考值<0.09 ng/mL)。
5月20日因胸闷、心慌加重，停止化疗；心率106次/min，心尖区闻及舒张早期奔马律，双肺底闻及少量湿罗音，双下肢无浮肿，心脏超声：左房内径37 mm，左室舒张末期内径58 mm，EF 30％FS 14％，LA 45 mm×52 mm，LV 47 mm×63 mm；意见：左心室收缩及舒张功能减退，左心房及左心室增大，肺动脉扩张；给予FDP及万爽力、利尿剂、地高辛 0.125 mg/d，胸闷好转。5月27日血常规：WBC 0.77×109/L，HBG 90 g/L，PLT 23×109/L；给予G-CSF升白细胞；IL-11升血小板；5月21日、28日、30日及6月1日cTnI 0.3、0.45、0.5及0.28 ng/mL；5月24日～5月25日长程心电图检查：平均心率99 次/min(79～138次/min)室性早搏467个，3次成对室早。
5月31日患者胸闷气急明显，给予速尿静脉注射，曾一度血压下降给予多巴胺升血压。6月4日心脏超声：左房内径39 mm，左室舒张末期内径61 mm，EF 34％，FS 16％，LA 45 mm×55 mm，LV 52 mm×73 mm；意见：左房、左室及右房 扩大；二尖瓣中-重度反流；肺动脉瓣中度反流；左心室收缩肌舒张功能减退；心包微量积液。心功能Ⅳ级，患者胸闷气急，不能平卧，说话困难，2010年6月15日死于心脏衰竭。柔红霉素累计量600 mg，米托蒽醌累积量84 mg。
病例2
女，32岁，2009年4月因胸部隐痛伴发热2周，血常规：WBC 2.91×109/L，HBG 87 g/L，PLT 56 × 109/L；4月30日骨髓象：急性髓单核细胞白血病；5月1日给予DNR 60 mg，dl～3 + Ara-c 200mg，dl～7(DNR+Ara-c)方案化疗1个疗程达到完全缓解；之后予HA、MA及DA巩固化疗7个疗程；2010年l～2月给予Ara-c 2g dl～3化疗2个疗程。2011年3月出现低热伴头痛，血常规：WBC 3.04×109/L，HGB 131 g/L，PLT 99×109/L；骨髓象：原始+幼稚细胞69％，考虑白血病复发；给予DA(DNR 80 mg，d1～3+Ara-c 200mg dl～7)化疗2个疗程，骨髓达到完全缓解。
2011年5月22日及7月2日给予MA化疗2个疗程；2011年8月患者出现心慌及心悸，cTnI 0.28 ng/mL，心脏彩超示：左房内径40 mm，左室舒张末期内径54 mm，EF 54％，提示左房、左室大，二尖瓣轻度反流。拟诊蒽环类药物心脏损害，给予辅酶Q10、万爽力等治疗，效果不佳，心慌、心悸、胸闷等心功能不全症状逐渐加重，最后死于心力衰竭(柔红霉素累积量740 mg，米托蒽醌累积量192 mg)。
讨论
以上2例患者化疗前无心脏疾病，多次化疗后出现心功能不全表现，以左心室收缩及舒张功能减低为显著，考虑化疗所致，而化疗主要心脏毒性药物是蒽环类。第一例患者心功能不全发生在首次使用蒽环类药物第7个月，第2例发生在蒽环类药物使用后第28个月。2例患者都先后使用柔红霉素及米托蒽醌，其心脏毒性可能是二者叠加的作用。给予蒽环类药物后的前几年中超过50％的患者发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，比如后负荷的增加或收缩能力的下降。大多数患者在蒽环类给药后较快地发生心肌损伤，而且随着时间的延长损伤愈明显。
蒽环类心脏毒性与药物累积量有关，这种不良反应有个体差异及心脏毒性的持续进展，部分患者
在较小的药物累积量表现心肌病。由于蒽环类药物心脏毒性存在个体差异，且出现心脏损害后不可逆的发展，所以必须更早期检测出蒽环类化疗患者的心脏损害，早期预测其发生CHF风险，以便早期干预，避免进一步心脏损害的发生。
目前常用于早期心脏损害监测指标有心电图和心肌酶谱，但缺乏特异性；血cTnI和脑钠肽水平能够发现蒽环类药物早期损害心肌病例，以cTnI特异性高。研究表明通过测量LVEF可以预测CHF的发生，但是心脏彩色多普勒不能发现早期心肌损害，一旦LVEF异常，心功能就难以恢复，所以LVEF监测蒽环类药物心肌损害时，灵敏度不够。检测蒽环类药物心脏毒性的最准确方法是心肌活检，但是费用高及有创性制约其临床应用。
