血液系统疾病患者的细菌感染（二）
三、临床表现
由于存在上述诸多易感因素以及病原菌的变迁，血液系统疾病患者的感染也发生了一系列的变化。
1.感染发生率高；病原菌由外源性转向内源性，条件致病菌增多，院内感染增多，耐药菌株增加，多重耐药，混合感染多；临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶，易扩散，可涉及多器官系统，败血症、肺炎等严重感染多，病情凶险，死亡率高，常规抗菌治疗效果差。
感染可发生在各个部位，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、脓肿也很常见；严重时可致败血症，还有腹腔感染、尿路感染、中枢神经系统感染、败血症等。感染途径主要为皮肤、粘膜、软组织、呼吸道、消化道和泌尿生殖系统等。
2.由于患者往往合并免疫功能低下、中性粒细胞缺乏等，一旦发生感染，其临床症状、体征并不典型，局部感染的证据(如脓肿、炎症反应等)可能缺乏。虽然血液肿瘤患者疾病本身可以发热，但大部分患者发热的原因还是感染。发热常常是患者感染后的首要表现，有时甚至是唯一表现，可低热，也可出现高热，在革兰阴性杆菌感染时，高热前常伴有寒战，此时进行血培养，可提高细菌检出率。
3.由于越来越多的患者使用静脉导管，导管处皮肤破损及皮下通道，为细菌入侵提供了条件。导管感染的发生率约7%～16%，应用静脉高营养时更多见。常见致病菌为革兰阳性菌，也可为革兰阴性菌或真菌等。
导管感染的判定常比较困难，发热很常见，特别是当患者出现败血症表现，而给予有效抗生素治疗无效时，应高度怀疑导管感染的可能。
由于表皮葡萄球菌对硅胶表面有较强吸附性，可在导管上形成多糖蛋白质复合物或粘质层，抗生素对此很难奏效，常需拔除导管后，感染才能得以控制。拔除后的导管需及时进行培养，已证实临床判断并为治疗提供依据。
4.感染的发生率及严重程度与外周血中性粒细胞数呈负相关，且与中性粒细胞减低的持续时间相关，当外周血中性粒细胞数低于0.5×109/L时，感染的危险明显增高。因此，对中性粒细胞缺乏患者出现原因不明中等度发热时应予高度重视。
四、感染的防治
(一)预防
由于医护人员的手是住院患者获得致病菌的一条重要途径，充分洗手是最简便而有效的预防措施。加强环境消毒和采取保护性隔离也是重要的方法。建议患者注意口腔、鼻、肛门、外阴等门户部位皮肤粘膜的消毒，减少有创性检查及操作。清洁饮食，必要时可予胃肠道消毒，以阻止潜在致病菌在肠道定植，常口服庆大霉素、万古霉素等肠道不吸收抗生素，也可应用复方新诺明。
对于无明确感染证据的患者是否需要预防性应用抗生素，应结合患者免疫状态，中性粒细胞减少的程度、持续时间，是否能迅速恢复，是否进行有创性操作，既往感染病灶清除状态等因素综合分析。
(二)及时诊断
由于血液系统疾病常合并免疫功能低下，如发生感染常常病情凶险，进展迅速，严重感染多，死亡率高。但是由于患者的临床表现不典型，有时发热是唯一症状，给感染的诊断带来困难。
因此，对可疑发生感染的患者，应及时进行全面查体，收集血尿便、痰、脑脊液、骨髓、局部分泌物等送培养，拍胸片，有时甚至需要行支气管镜等有创检查，对患者进行全面评估后，立即予经验性治疗，待病原菌明确后改为针对性治疗。
(三)治疗
1.经验性治疗主要依据以下原则：
选择静脉用药；根据近期本单位、病房的致病菌分布特点选择广谱抗生素，兼顾革兰阴性和阳性菌；杀菌性抗生素；足量足疗程。
2.高危因素的判断：
至于选择何种抗菌药物，应根据是否具有高危因素将患者分层。根据美国IDSA 2002年指南，感染高危因素包括：绝对中性粒细胞计数<100/mm3，中性粒细胞减少时间>7天或预计10天内无法恢复，绝对单核细胞计数<100/mm3，肝肾功能较明显异常，伴静脉导管局部感染，置管时间>15天，无骨髓造血功能恢复早期依据，骨髓未缓解等。
3.抗菌药物的选择：
对有感染高危因素的患者，可选择单药治疗，如三代或四代头孢菌素、碳青酶烯类抗生素(如亚胺培南、美罗培南等)，也可联合治疗，一般可选用一种上述药物与氨基糖甙类抗生素联合，或抗假单胞菌青霉素(如哌拉西林、羧苄西林、替卡西林等)与氨基糖甙类抗生素联合，争取尽早控制感染。而对低危患者尚可尝试喹喏酮类、半合成青霉素/酶抑制剂等静脉或口服。
三代或四代头孢菌素的选择：由于耐药菌株增多，且多为院内感染，而国内ESBLs主要为头孢噻肟酶，这严重影响头孢噻肟和头孢曲松对病原菌的治疗。NPRS数据也证实大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌中头孢噻肟、头孢曲松的敏感性(68.3%，69%)明显低于头孢他啶(83.3%)。故建议经验治疗时应选择对头孢噻肟耐药株还保持较高敏感的头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦等。
由于大剂量化疗、造血干细胞移植的逐步开展，口腔粘膜炎、深静脉置管的增多，革兰阳性菌感染相应增加，且耐药菌株也呈上升趋势。对于考虑革兰阳性菌感染的患者，仍首选万古霉素、去甲万古霉素，而有肾功能损害或肿瘤侵犯肾脏的患者可选择替考拉宁。
经过上述经验性治疗，一般3-5天时需对患者进行重新评估，根据疗效、细菌培养药敏测定决定是否更换抗生素，或者考虑真菌感染。
4.耐药菌株的治疗：
近年来，多重耐药菌感染不断增多，其中包括产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌，高产AmpC酶的阴沟肠杆菌，铜绿假单胞菌的多重耐药性，MRS等，如何选择恰当治疗是血液科医生面临的棘手问题和重要挑战。
(1)产ESBLs的感染
可选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类。也可选用复合抗生素如哌拉西林/三唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，以及头霉菌素类如头孢美唑等。根据药敏也可选用阿米卡星、环丙沙星。但由于我国大肠杆菌对氟喹喏酮类的耐药率远远高于国外，对产ESBLs的大肠杆菌，治疗上可能会少了一个选择。
(2)高产AmpC酶突变株
最好的治疗是碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南、美罗培南等，尽管它们是AmpC酶的强诱导剂，但他们能在诱导产生足量的AmpC酶之前迅速杀死细菌。
四代头孢菌素如头孢吡肟与AmpC酶的亲和力低，能够迅速穿过细胞壁，与多种青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力极高，抗AmpC酶突变株的活性高于三代头孢菌素，也可作为经验用药。美国IDSA也在2002年的指南中将其列为中性粒细胞减少的肿瘤患者出现发热时初始经验治疗的首选抗生素之一。此外还可抑制产质粒介导AmpC酶耐药株，如肺炎克雷伯菌、大肠杆菌等。
高产AmpC酶或ESBL的革兰阴性菌对各种β-内酰胺类抗生素的敏感性见下表：
(3)MRS感染
MRS首选万古霉素或去甲万古霉素，也可根据药敏选用替考拉宁、利福平、磷霉素、SMZ-TMP。必要时联合用药，即万古霉素与磷霉素联合利福平或庆大霉素。新药链阳霉素、新氟喹喏酮类正在临床研究中。近年来由于出现了万古霉素中介金葡菌，人们十分关注对万古霉素MRSA的监测。
(4)VRE重症肠球菌感染
可首选万古霉素或替考拉宁治疗，如有万古霉素中介肠球菌感染或发现有VRE感染可用替考拉宁治疗。VRE分VanA、VanB、VanC三个表型，其中VanA型的治疗较为困难，此型对万古霉素和替考拉宁均高度耐药，如合并耐青霉素类、氨基糖甙类，最终可能无药可用。这时可据药敏尝试氯霉素、四环素等药。
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