一例利妥昔单抗治疗淋巴瘤患者致乙型肝炎病毒再激活...
一例利妥昔单抗治疗淋巴瘤患者致乙型肝炎病毒再激活病例分析
病例资料
患者男，70岁。因乏力，皮肤、巩膜黄染10d，于2013年9月收住人院。否认乙型肝炎病史，未接种过乙型肝炎疫苗。
2011年1月经活组织病理检查诊断为，大细胞(弥漫性)非霍奇金淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤。肝功能正常，抗-HBs阳性，余均为阴性，未检测HBVDNA。
2011年2至6月给予R-CHOP方案化学治疗(利妥昔单抗375mg/m2d0，环磷酰胺750mg/m2d1，表阿霉素50mg/m2d1，长春新碱2mgd1，泼尼松60mg/m2d1〜7)6个周期，治疗后实现完全缓解。
随后分别于2011年10月、2012年1月、2012年7月及2012年12月给予利妥昔单抗375mg/m2单药维持治疗。2012年1月肝功能正常；2012年7月ALT96U/L，AST60U/L；2012年9月抗-HBs阳性，余均为阴性。
予口服护肝药物，多次复查肝功能均轻度异常。
体格检查：全身皮肤、巩膜重度黄染，无肝掌、蜘蛛痣，心、肺未闻及明显异常，肝、脾肋下未触及，无移动性浊音，双下肢无水肿。实验室检查：血常规正常；ALT 878.3 U/L，AST 571.4 U/L，TBil 503.7 umol/L，DBil 408umol/L，碱性磷酸酶70.2 U/L，γ-GT 209.3 U/L；HBsAg 0.07 IU/mL，抗-HBs 13.6 mIU/mL，HBeAg 0.389 S/CO(阴性），抗-HBe 0.28 S/CO(阳性），抗-HBc-lgG 13.13 S/CO(阳性），抗-HBc IgM(阳性）；HAV、HCV、HEV、EBV、CMV均为阴性；HDV抗原阳性，HDV抗体阴性；PTA0.4；HBVDNA3.4X104IU/mL。超声检查肝、胆、胰、脾未见明显异常。
诊断为慢性病毒性肝炎，HBV、HDV重叠感染，慢加亚急性肝功能衰竭。
予复方甘草酸苷、苦黄、还原性谷胱甘肽、恩替卡韦等治疗，间断补充血浆及白蛋白支持治疗，血浆置换及血液滤过透析治疗。患者病情进行性加重，人院第18天，TBil785.4pmol/L，PTA0.24，并出现原发性腹膜炎，肝性脑病，肝肾综合征并发症，入院第21天死亡。
讨论
利妥昔单抗是人-鼠嵌合单克隆抗体，作用于B淋巴细胞CD20表面，是治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤主要的药物。
近年，利妥昔单抗致HBV再激活在国内外多有报道，逐渐引起重视。2013年美国食品药品管理局批准变更利妥昔单抗的处方信息，增加关于HBV感染再激活风险的黑框警告信息。
研究表明，血清HBsAg阳性者接受利妥昔单抗治疗后出现HBV再激活风险高；血清HBsAg阴性并抗-HBc阳性者亦可出现HBV再激活；单纯抗-HBs阳性者出现HBV再激活的病例少见，国外文献鲜有报道。
本例患者接受R-CHOP方案治疗前，除抗-HBs阳性外，余均为阴性，肝功能正常，治疗后，HBsAg、抗-HBcIgG和抗-HBcIgM均阳转，血清HBVDNA升高，肝功能提示TBil及ALT、AST明显异常，PTA下降，符合利妥昔单抗治疗后导致HBV再激活表现。
单纯抗-HBs阳性者，可能属于以下三种情况：①接种乙型肝炎疫苗，机体产生了抗-HBs，既往未曾感染HBV，接受利妥昔单抗治疗不会出现HBV激活；②既往HBV感染，机体清除HBV后产生抗-HBs及抗-HBc，抗-HBc可自行消失，肝细胞中残留少量HBV，利妥昔单抗治疗后B淋巴细胞功能下降，抗-HBs下降，体内HBV再激活；③存在隐匿性HBV感染，隐匿性HBV感染者可表现为抗-HBs阳性、抗-HBc阴性，利妥昔单抗治疗易诱发HBV激活。
本例患者接受利妥昔单抗治疗前未检测HBVDNA，是否存在隐匿性HBV感染不得而知。因此，除非有很明确的乙型疫苗接种史，单纯抗-HBs阳性者不能排除HBV再激活风险。
利妥昔单抗治疗前，对单纯抗-HBs阳性者，需进一步询问肝炎疫苗接种史及既往HBV感染史，并检测HBVDNA，以评估HBV再激活风险。
国内外慢性乙型肝炎防治指南均指出，利妥昔单抗治疗前，HBsAg阳性者需接受抗病毒治疗预防HBV再激活[910]。HBsAg阴性、抗-HBc阳性者是否需要预防性抗病毒治疗尚无统一意见，但需密切监测HBVDNA及肝功能，如出现HBV再激活，需尽早给予抗病毒治疗。
本例患者接受利妥昔单抗治疗前及治疗过程中未定量检测HBV血清学标志物和HBVDNA，故未及时发现HBV再激活。建议在利妥昔单抗治疗前及治疗过程中，尤其是发现肝功能异常后，定量检测HBV血清学标志物和HBVDNA。
本例患者出现HBV再激活后检测HDV抗原阳性，但抗体阴性，推测存在HBV、HDV重叠感染，HDV抗体阴性，可能与B细胞功能低下，抗体难以产生相关。由于治疗前未检测HDV，故无法确定治疗前HDV感染状态。
总之，接受包含利妥昔单抗的化学治疗方案后存在HBV再激活可能，一旦发生，病死率较高，临床医师应提高警惕性，积极预防。
