一例英夫利西单抗治疗老年SAPHO综合征病例分析
例1
女，62岁。主因下腰痛、皮疹1年，加重3个月住院。
患者于入院前1年，无明显诱因出现下腰痛，活动后减轻。2个月后出现双侧胸锁关节及右肩关节疼痛，伴皮疹，为双手掌侧、双足脓疱样皮疹。
就诊当地医院，同位素骨扫描[全身发射型计算机断层扫描(ECT)]检查提示：双侧胸锁关节放射性浓集。骶髂关节MRI提示：双侧骶髂关节炎。
考虑SAPHO综合征。
给予甲泼尼龙24 mg/d、柳氮磺胺吡啶2 g/d及甲氨蝶呤每周10 m譬治疗，皮疹好转，下腰痛及胸锁关节痛缓解不明显。甲泼尼龙减至6 mg/d，皮疹及下腰痛加重，欲进一步诊治入院。
查体：体温36.5℃，血压130/80 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，心率78 7次/min，呼吸16次/min。浅表淋巴结不大，心肺腹未见异常。双手掌、双足可见脓疱样皮疹，骶髂关节压痛明显，双侧“4字”征(+)，指距地10 cm，枕墙距0。
入院后查血常规：白细胞12.68x109/L，血红蛋白123 g/L，血小板303x109/L。尿、便常规正常。肝功能、肾功能正常。ESR45 mm/l h，CRP 30 mg/L；免疫球蛋白及补体正常。HLA-B27阳性。ANA及抗可提取核抗原(ENA)抗体阴性。ANCA、肿瘤标记物、肝炎系列均阴性。干扰素-γ释放试验(T—SPOT)阴性。
皮肤拭子培养：表皮葡萄球菌。
右肩关节CT提示：右肩关节退行性变；
胸部CT：主动脉硬化；腹部B超、泌尿系B超、超声心动图均未见异常。
骶髂关节MRI：骶髂关节炎，L5上缘异常信号影。
入院后给予左氧氟沙星(可乐必妥)抗感染、塞来昔布抗炎止痛、甲氨蝶呤每周10 mg及英夫利西单抗(200mg/次)规律治疗3次，复查ESR 13 mm/1 h，CRP 1.87 mg/L，患者下腰痛缓解，皮疹消退：目前门诊随访中无复发。
例2
女，62岁。主因发热20余天伴皮疹、关节痛收入院。
患者于入院前20余天，无明显诱因出现发热，体温最高38.4℃，伴皮疹、关节痛。皮疹为双手掌、双足底及四肢脓疱样皮疹，伴有口腔溃疡。关节痛表现为左髋关节及双侧胸锁关节，伴活动受限。
查体：体温37.6℃，血压1 16/80 mmHg，心率98 次/min，呼吸16 次/min。浅表淋巴结不大，心肺腹未见异常。双侧胸锁关节肿胀、压痛。双手掌、双足散在脓疱样皮疹、部分皮肤剥脱，四肢可见脓疱样皮疹。左髋关节压痛，双侧“4字”征(+)。
入院后查血常规：白细胞7.68x109/L，血红蛋白95g/L，血小板203x109/L。血清铁7.9umol/L、总铁结合力27.6umol/L、铁蛋白259.3 umol/L。尿、便常规正常，肝功能、肾功能正常。ESR 56 mm/1 h，CRP 5.77 mg/L；免疫球蛋白及补体正常。HLA-B27阳性。ANA1：1 000、抗ENA抗体阴性。ANCA、肿瘤标记物、肝炎系列均阴性。T-SPOT阴性。
皮肤拭子培养：聚团泛菌。
骶髂关节MRI提示：双侧骶髂关节面毛糙，关节间隙未见变窄，双侧骶髂关节面下及左侧髂骨后缘可见长T1长T2信号影，压脂序列呈高信号.双侧臀部皮下软组织信号增高。
胸锁关节CT：双侧胸锁关节退变。
胸部CT：左肺下叶局限性气肿、双肺下叶间质性改变。
全身ECT检查：双侧胸锁关节放射性浓集。
入院后给予注射用盐酸万古霉素(稳可信)抗感染、塞来昔布抗炎止痛、来氟米特(爱若华)20 mg/d、甲氨蝶呤每周10 mg治疗，体温降至正常，感染控制后给予英夫利西抗(200 mg/次)规律治疗3次，复查ESR 22 mm/1 h，CRP 1.12 mg/L，皮疹消退、关节痛缓解。目前门诊随诊中无复发。
讨论
SAPHO综合征指滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨髓炎综合征。由Chamot等于1987年提出的。SAPHO为下列5个英文单词的缩写，即：滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨髓炎。本病以中青年多见，60岁后少见。女性常见，男女比为1：2。病因及发病机制尚不清楚。
目前认为是一种多基因的、自身免疫增强导致的无菌性慢性炎症。其中LPIN2、NOP2是相关基因之一，LPlN2参与调解多形核细胞，NOP2与炎性肠病相关.经细胞肽聚糖激活NF-KB导致异常免疫反应例。
Colina等证实，SAPHO综合征可继发痤疮丙酸杆菌、苍白螺旋体等一些低毒性病原微生物的感染而诱发的自体免疫或T细胞介导的细胞免疫。有体外试验发现，痤疮丙酸杆菌刺激SAPHO综合征患者后，体内纯化的外周血单个核细胞可过度产生TNF-α和IL-8，提示痤疮丙酸杆菌感染可通过细胞炎症级联反应激发SAPHO综合征。
这种炎症状态为TNF-α拮抗剂治疗提供了有力依据。同时这些低毒性病原微生物经过血液传播还可导致骨的病变。
SAPHO综合征的临床表现主要包括骨关节症状及皮肤损害。骨关节症状包括无菌性骨炎及关节炎，可累及中轴及外周关节，受累局部有肿胀、压痛。
Earwaker和Cotten研究显示，70%患者有前胸壁骨炎，其是最先出现最具特征的临床症状。严重时可压迫临近血管、神经，引起上胸壁及上肢的疼痛及水肿，称之为“胸出口综合征”。
骨破坏多出现胸锁关节、胸肋关节。同时，文献『71提示：x线可显示骨关节的骨炎及骨肥厚，特别是以胸骨、第一肋骨、锁骨内段骨硬化肥厚多见，其最具诊断意义。
全身ECT检查最为敏感，胸肋、锁骨区见特征性的“牛头征”，提示此区域骨代谢活动增加。皮肤损害表现为特征性掌跖脓疱病、脓疱型银屑病、爆发或聚合性痤疮、化脓性汗腺炎及头皮蜂窝组织炎等二女性患者以掌跖脓疱病常见，男性患者以痤疮常见。皮肤损害可与骨关节症状同时出现，亦可早于或晚于骨关节症状。
SAPHO综合征的诊断目前沿用1994年Kahn和Kahn确立的诊断标准：①特征性脓疱疮或痤疮，无菌性滑膜炎、骨肥厚或骨炎。②无菌性滑膜炎、骨肥厚或骨炎累及中轴骨或外周骨(特别是前胸壁、椎体、骶髂关节，儿童多个长骨的干骺端)，有或无特征性皮肤病变。
符合上述之一者，并排除化脓性骨髓炎、感染性皮肤角化病、感染性掌趾脓疱病、感染性胸壁关节炎、弥漫性特发性骨肥厚症、维A酸治疗相关的骨病即可诊断。
SAPHO综合征因其血清RF阴性、相对高发的中轴关节及骶髂关节受累，故有学者认为可以归纳在血清阴性脊柱关节病中，治疗策略包括：NSAlDs控制关节症状，局部外用药物治疗皮肤病变可作为一线药物；若症状控制不满意，糖皮质激素和DMARDs如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、环磷酰胺、沙利度胺等可作为二线药物；同时可以辅助抗生素类药物及双磷酸盐药物；如经上述治疗，病情仍未控制或停药后复发的称为难治性SAPHO综合征，TNF-α拮抗剂可作为三线药物。
本文2例患者均有掌跖脓疱病、骶髂关节炎症，全身ECT检查有特征性“牛头征”，诊断SAPHO综合征明确。2例患者皮肤拭子培养均为革兰阳性球菌，应用抗生素后皮肤试子培养转阴，加用NSAIDs、甲氨蝶呤控制皮疹及关节痛。
病例1应用传统治疗方法，疗效差。感染控制后应用英夫利西单抗治疗后皮疹及关节症状很快缓解。病例2有明显胸锁关节、骶髂关节疼痛，应用传统治疗及英夫利西单抗治疗后，关节症状明显好转，皮疹消退。
英夫利西为TNF-α单克隆抗体。目前广泛用于RA及AS的患者，能有效控制炎症，减轻临床症状，改善骨修复。检索国内外文献，国内应用英夫利西单抗治疗SAPHO综合征的报道不多。国外大多是个案报告。
文献提示对于长病程、难治性、复发性SAPHO综合征患者，英夫利西单抗治疗，起效迅速，注射1-2次后皮疹及关节疼痛明显缓解，维持时间6-8个月。
文献亦提示对于早期、严重、难治性SAPHO综合征患者英夫利西单抗治疗能够取得很好疗效，安全无明显不良反应。有学者认为英夫利西单抗治疗SAPHO综合征对掌跖脓疱病不如对骨关节改善好，甚至可加重皮疹。推测一个可能的原因是在应用TNF.仅拮抗剂后痤疮丙酸杆菌被激活，使皮肤脓疱病加重。联合应用抗生素治疗，可能是合理的解决方案。
SAPHO综合征是一少见、慢性、炎症性疾病，随着对该病的不断认识，可进一步提高SAPHO综合征的诊治水平，早期诊断、有效治疗，以减轻患者的病痛，提高患者的生活质量。英夫利西单抗治疗SAPHO综合征安全、有效，远期疗效仍需观察。
