一例英夫利西单抗治疗肠外白塞病病例分析
病例资料
患者女，34岁。患者4年前无明显诱因出现腹泻，3-4次/天，为黄色稀水样便或黄色黏便，有粘液，无血，伴左下腹痛，排便后缓解，间断发热，最高39.7℃，服用退热药后好转，伴恶心，无呕吐、反酸、烧心，无口腔溃疡、皮疹、关节痛等，未用药。
后无明显诱因出现褐色脓血便，3-4次/天，量较多，具体不详，伴里急后重，于我院住院治疗，考虑“肠道感染？溃疡性结肠炎不除外”，予头胞哌酮舒巴坦、奥硝唑静点抗感染两周后，病情好转，出院后偶有腹泻、便血。
1年前患者因腹泻、便血复发入院，饭后出现腹胀、呕吐，为胃内容物，无鲜血或咖啡样物质，考虑“白塞病可能性大”，予口服沙利度胺片">沙利度胺片75mg qn治疗，疗效不佳，仍间断腹泻、便血。
3月前入我院就诊，结肠镜检查示溃疡性结肠炎、全结肠炎型，活动期，活动度Ⅱ~Ⅲ级，末端回肠多发浅表性溃疡。
予左氧氟沙星、甲硝唑加氟康唑抗感染等抗感染治疗效果不佳，考虑诊断为全结肠糜烂及溃疡、粗糙不平原因待查：溃疡性结肠炎？白塞病肠道表现？
予美沙拉嗪1g qid治疗。1月前就诊于我院，考虑为白塞病，行两次英夫利西单抗200mg静脉泵入，治疗后症状好转出院。
近10天前无明显诱因口唇、会阴及左前臂末端周围出现红色疱疹，伴瘙痒，有乏力，并间断血便，为深红色稀水样便，大便次数增多，每天为1~4次/天，不伴发热。
查体：T36.5℃，P85次/分，R20次/分，BP 118/80mmHg。神清，全身皮肤粘膜无黄染，口唇、会阴及左前臂末端周围出现红色疱疹，伴瘙痒、皮屑等改变。无皮下出血、瘢痕，全身浅表淋巴结无肿大。腹平坦，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脏未触及，脾脏未触及，Murphy氏征阴性，肾脏无叩击痛，无移动性浊音。肠鸣音正常，4次/分。双下肢不肿。
诊断为：1. 贝赫切特综合征；2. 贝赫切特综合征肠道表现；3. 亚急性甲状腺炎（德奎尔万氏甲状腺炎）；4. 贫血中度。
临床决策分析
贝赫切特综合征（白塞病）肠道表现：本病可累及全身各系统，消化道症状主要表现为腹痛、腹泻、消化道出血等，尤以回盲部多见。行针刺反应阳性。本病患者青年女性，慢性病程，以腹泻、便血为主要表现，伴口腔及外因多发溃疡，外院曾明确诊断为白塞病，故考虑本病可能。白塞病的肠道表现的治疗方案与炎症性肠病相同。
肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂被称为肠型白塞病的新靶向治疗，重复治疗可取得长期缓解，包括：英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗等。英夫利昔单抗初始计量5mg/kg，首次给药后第2周和第6周及以后每隔6-8周各给予一次相同剂量，病情重者可每4周注射一次。此类药物优点是起效迅速，但停药后容易复发，复发患者重新应用仍然有效。过敏反应为该药常见不良反应，注意其感染等禁忌证。
英夫利西单抗为人-鼠嵌合性单克隆抗体，可与TNF-α的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合，抑制TNF-α与受体结合，从而使TNF失去物活性。阿达木单抗是在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体。阿达木单抗为全人源化，安全性相对较高，可以自行皮下注射。
一项队列研究发现阿达木单抗在使用的第一年内响应率比英夫利西单抗低，但是在疾病相关的手术和住院率方面，两药的成本效益是可比的。真实世界的研究发现阿达木单抗与英夫利西单抗治疗效果在住院率和感染方面无明显差别，不过英夫利西单抗有更低的激素使用量。
患者10天前出现间断血便，大便次数增多，考虑疾病活动期可能，完善入院常规检查、血尿便常规、肝肾功、电解质、凝血，排除感染可能，行生物制剂英夫利西单抗治疗。
诊治过程
患者行英夫利西单抗治疗后半小时左右，突然出现头晕、面色潮红、胸闷、心慌、喉部紧缩感，伴大汗，呼吸急促。心电监护提示：血压70/50mmHg，心率120次/min，血氧饱和度降至95%，呼吸30次/min。查体：面部潮红，无口唇紫绀，无吸气三凹征，呼吸频率30次/分，双肺呼吸音清晰。不除外英夫利西单抗引起过敏性休克、喉头水肿可能，立即停止使用英夫利西单抗静脉泵入，静脉滴注氯化钠注射液。患者5min后生命体征恢复正常。对其不良反应关联性评价，考虑过敏性休克、喉头水肿很可能与英夫利西单抗使用相关。
无论白塞病还是溃疡性结肠炎，治疗原则相同。患者目前病情活动，可激素控制病情，但患者对激素存在顾虑。对于该患者，已经对英夫利西单抗过敏，之后不建议继续使用。建议使用其他生物制剂，如抗人肿瘤坏死因子的人源化单克隆抗体，价格更高。如果不能接受，可以继续柳氮磺吡啶1g bid 或是美沙拉嗪缓释颗粒1g qid及沙利度胺75mg qd治疗方案。
预后
患者停用英夫利西单抗后，过敏性休克症状好转。
经验与体会
IFX的安全性备受关注，常见的不良反应有：①输液反应或过敏反应；②感染；③恶性肿瘤或淋巴瘤(长期使用IFX是否会增加恶性肿瘤或淋巴瘤的发生风险目前尚存争议)；④其他不良反应，如肝肾功能损害、白细胞减少等。
输液反应是IFX常见的不良反应，在临床中有20%发生输液相关反应，3%患者因与输液相关反应而中断治疗，其中严重反应发生率约为0.1%~1%。目前认为抗IFX抗体的产生于药物输液反应密切相关。一般输液反应发生在药物输注期间和停止输注2h内。
为了减少IFX输液反应的发生，在使用过程中应着重注意以下几点：英夫利昔单抗为白色固体的生物制剂，2～8℃避光保存；所用配制用品均为一次性，选择21号或更小针头注射器，使用一次性输液器或恒速器和过滤器，严格执行无菌操作，配制药液时避免时间过长，严禁震荡。
尽管有meta分析结果显示IFX快速输注与常规2~3h输注相比是安全的，但临床应相对谨慎，用输液泵严格控制输入速度，开始输入15min内，控制滴速为10ml/h；15～30min滴速为20～40ml/h；45～60min滴速为80～150ml/h；90～120min滴速为250ml/h。输注过程中全程进行心电监护。图1为英夫利西单抗输注护理专家共识（ 2014 版）给出的英夫利西单抗输注及不良反应处理流程。
对于该患者，输液之前30min已经给予地塞米松预防输液反应，输液过程严格按照标准规范操作。对于对人-鼠嵌合性单克隆抗体过敏的患者，可能产生抗IFX抗体，之后建议使用人源性的单克隆抗体。
专家点评
该病例在使用英夫利西单抗过程中出现过敏性休克输液反应为临床治疗过程中比较棘手的问题，对于中轻度输注英夫利西单抗过敏的患者，可以通过调低输注速率，勉强输注；对于严重的输液反应，应停止使用该药，换用其他药物。
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