替莫唑胺治疗中枢神经系统淋巴瘤病例分析
1.病历摘要
男，58岁；因“头晕伴恶心呕吐、纳差2周，加重4d”于2017年11月入院。行头颅CT提示：鞍上可疑结节。头颅MRI平扫：脑积水表现，脑室壁弥漫性增厚伴信号异常，以第三脑室前下壁明显。头颅MRI增强：第三脑室前下壁增厚伴信号异常。鞍区MRI增强：垂体、下丘脑、灰结节、乳头体及各脑室壁不规则增厚，考虑累及室管膜的肉芽肿性疾病（感染性？）、结节病或肿瘤待查。
颅脑MRS平扫：CHO略升高，NAA峰稍下降。脑脊液检查未见明显异常，脱落细胞学检查提示淋巴细胞，未见肿瘤细胞。免疫系统血液检查未见明显异常。全身彩超未见明显占位性病变。胸部、全腹CT未见明显异常。先予以抗结核、抗感染治疗1个月，病情无改善，病人出现神志淡漠，应答迟钝，逐渐神志不清，呼之可应，无法正确对答。为明确肿物性质，12月7日在导航下行眶上外侧入路活检术，术中在终板间隙中切开后发现病变组织，摘取黄豆大小病变送病理，病变色微红，质地中等，与周围组织黏连较紧。
术后病理结果提示：（下丘脑）非霍奇金B细胞性淋巴瘤，倾向弥漫性大B细胞淋巴瘤。免疫组织化学染色结果：Bcl-2、LCA、CD20均阳性，CD3散在少量+，GAFP、S-100、Syn、EMA、CD30、CD10、CD138、MPO均阴性。诊断：原发性中枢神经系统淋巴瘤（弥漫性大B细胞）。
根据原发性中枢神经系统淋巴瘤诊疗指南，拟采用大剂量甲氨蝶呤行中枢神经系统化疗。因甲氨蝶呤具有细胞毒性作用，可导致病人血液学不良反应和其他脏器功能损伤，需定期检测肝、肾功能及血清乳酸脱氢酶水平。该病人既往糖尿病病史5年，尿液分析提示尿蛋白3+，肾功能异常，考虑糖尿病肾病，应避免使用肾毒性药物。综合病情及相关文献，尝试予以替莫唑胺（150mg/m2，连续用药5d）进行化疗。第1次化疗结束后复查MRI增强：第三脑室前下壁增厚伴异常信号，较前好转明显。4个疗程化疗结束后，颅内病灶较前明显缩小。随访9个月，颅内未见肿瘤复发，肝肾功能、心脏功能复查较前相仿。术后行MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶）甲基化检测结果提示未甲基化。
图1 原发性中枢神经系统淋巴瘤化疗前后。1A化疗前头颅MRI增强扫描；1B化疗后1个月头颅MRI增强扫描；1C化疗后半年头颅MRI增强扫描；1D术后病理，可见弥漫片状大的多行性细胞浸润，伴核型不规则，染色质空泡状，核仁单个或少量，细胞质缺乏，背景见小的成熟淋巴细胞，核分裂和凋亡小体易见（苏木精-伊红染色×200）；1E术后病理（免疫组织化学染色×400）
2.讨论
原发性中枢神经系统淋巴瘤是淋巴结外的非霍奇金淋巴瘤，仅发生于中枢神经系统内，而在全身其他部位不发生此病，是一类少见病，仅占颅内肿瘤的1%~4%。术前检查前要避免使用糖皮质激素或停药2周后检查，激素可以快速减轻病人症状，但激素具有细胞溶解性，能显著降低肿瘤在影像学上的增强效应，缩小肿瘤体积，影响肿瘤的病理性诊断，降低检出率。穿刺活检可确定病理诊断，立体定向活检是明确诊断最有效的方法，活检的敏感性在90%以上，但活检时可能导致出血甚至更严重的并发症，尤其是脑干周围病灶更应慎重。手术切除不能提高病人的生存率，反而可能导致神经系统症状恶化，推迟化疗开始时间。
诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤必须符合以下标准：①以颅内或椎管内病变症状为首发表现。②病理证实有典型组织形态学表现。③全身检查排除各部位（淋巴结）及血液、骨髓继发性病变。
本例在入院后多次行全身各系统检查，均未发现颅外病变，术后病理结果及免疫组织化学染色证实为（下丘脑）非霍奇金B细胞性淋巴瘤，符合原发性中枢神经系统颅内淋巴瘤的诊断标准。本例在内科诊断性治疗过程中，病情不断恶化，并出现昏迷，有手术活检指征。因肿瘤位于第三脑室内，视交叉下方，靠近下丘脑，周围神经结构非常重要，立体定向活检有损伤重要结构的危险，相比而言，开颅活检更安全。因此，本例采用微创开颅活检术。
手术采用仰卧位，采用额下入路打开颅骨，剪开硬脑膜，分离外侧裂，未发现蛛网膜下腔有肿瘤播散种植，沿视神经找到视交叉，打开视交叉后方终板间隙，可见异常组织，肿瘤色微红，质地中等，血供不丰富，肿瘤位于第三脑室侧壁上，与第三脑室侧壁黏连较紧，与周围组织没有明确的界限，摘取两块黄豆大小病变组织送病理，术区用止血纱布止血，常规关颅，手术顺利。中枢神经系统淋巴瘤化疗应选用能够通过血-脑屏障的化疗药物，常用甲氨喋呤、激素、利妥昔单抗等。放疗至今仍倍受争议。
本例有高血压病、糖尿病等多种基础疾病，自身条件较差，无法接受甲氨喋呤化疗，使用替莫唑胺化疗后，肿瘤明显缩小，症状较前明显好转。根据此例，对于健康状况不允许甲氨喋呤化疗，可尝试替莫唑胺化疗。替莫唑胺主要作用于脑恶性肿瘤的化疗，相关文献报道，主要与MGMT基因及MGMT基因甲基化情况有关。MGMT是一种由MGMT基因编码的DNA修复蛋白，其能将DNA鸟嘌呤6号氧上的烷基转移到自身的半胱氨酸残基上，从而修复DNA的烷基化损伤。
针对中枢神经系统淋巴瘤不适合常规化疗的病人，可以行基因检查，辅助使用替莫唑胺化疗。本例已行MGMT甲基化检测，检测区段为转录起始点（TSS）区域第74-89位CpG岛，检测结果提示未甲基化。MGMT甲基化的病人使用替莫唑胺的效果更明显，但并非MGMT非甲基化的病人使用替莫唑胺无效，这也是仍将替莫唑胺作为恶性胶质瘤化疗的一线药物的原因。替莫唑胺可以通过血-脑屏障是其成为化疗药物的重要特点。
总结经验，在以后关于中枢神经系统淋巴瘤的诊疗工作中，针对此类基础条件较差，不适合行大剂量甲氨蝶呤化疗的病人，可将MGMT基因检测纳入辅助检测项。此后，还可以将采用替莫唑胺化疗的病人进行研究，评估MGMT甲基化与否对病人预后的影响，分析其是否具有差异，这是值得探讨的问题。
