恶性高热患者成功救治的经验
恶性高热（malignant hyperthermia，MH）是一种常染色体显性遗传的亚临床肌肉病，主要由挥发性吸入麻醉药和去极化肌松药（琥珀胆碱）诱发，导致细胞内钙离子调节异常，从而产生严重的骨骼肌代谢亢进。华中科技大学同济医学院附属同济医院于2017年7月18日成功救治术中发生MH1例，现报道如下。
1.患者资料
患者，女，13岁，身高150 cm，体质量42kg，因“发现脊柱侧弯畸形1年”入院，拟在全麻下行“特发性脊柱侧凸后路三维矫形术”。既往健康状况良好，否认手术外伤史及家族遗传病史。术前心电图：窦性心动过速，心室率108次/min，余实验室及辅助检查未见明显异常。患者08：30入室后开放上肢外周静脉，行心电监护，NBP112/70mmHg，HR89次/min，SpO2 99%。1%利多卡因局麻下行右颈内静脉和桡动脉穿刺置管，持续监测有创血压（ABP）。08：50常规给氧去氮后行静脉麻醉诱导，右美托咪定40μg，舒芬太尼30μg，丙泊酚80mg，罗库溴铵40mg，2min后插入气管导管（ID6.5mm，深度21 cm），听诊双肺呼吸音正常，接呼吸机机械通气（VT400mL，F12次/min，I：E=1：2，气道压14 cmH2O），行鼻咽温度监测。
术中1%~2%七氟醚吸入，泵注瑞芬太尼0.1~0.2μg/（kg·min），右美托咪定0.2~0.4μg/（kg·h）。09：0手术开始，T35.4℃，ABP100/60mmHg，HR72次/min，SpO2 100%。测动脉血气：PH7.387，PaCO2 39.0mmHg，Hb116g/L，K+3.6mmol/L，Lac0.5mmol/L，HCO-323.4mmol/L，BE-1.3mmol/L。10：40外科医生诉肌松效果不佳，静脉追加5mg顺式阿曲库铵，10：45外科医生诉肌松效果仍无改善，静脉追加10mg罗库溴铵，11：00、11：25和12：40分别追加顺式阿曲库铵3mg，仍难达到满意肌松。手术开始后，患者低体温（35.0℃），10：0给予warmtouch持续保温，12：30（T36.3℃）开始体温逐步上升，12：42复查血气：PH7.234，PaCO2 64.2mmHg，Hb99g/L，K+4.3mmol/L，Lac0.4mmol/L，HCO-3 20.0mmol/L，BE-0.5mmol/L，当时考虑可能是钠石灰失效，检查麻醉机各环节、更换钠石灰、调整呼吸参数。13：00时T37.0℃，停用warmtouch保温，体温继续上升，30min内体温上升至38.0℃，HR由89次/min上升至110次/min，ABP无明显变化。13：30复查血气：PH7.030，PaCO2 107mmHg，Hb93g/L，K+4.7mmol/L，Lac0.4mmol/L，HCO-3 20.0mmol/L，BE-3.1mmol/L，再次检查麻醉机各环节、调整呼吸参数。
13：45行PETCO2监测示77mmHg，15min内PETCO2上升至97mmHg，体温由38.5℃上升至39.8℃，HR由110次/min上升至120次/min，ABP无明显变化。14：05复查血气示血钾快速上升（PH7.125，PaCO2 82.9mmHg，Hb97g/L，K+5.1mmol/L，Lac0.9mmol/L，HCO-321.2mmol/L，BE-2.2mmol/L），怀疑可能为MH，立即停用七氟醚，静脉泵注丙泊酚维持麻醉，静脉泵注2mg去甲肾上腺素维持血压，嘱外科医生尽快完成手术，呼叫上级麻醉医生协助诊断处理。
14：20更换呼吸机及呼吸回路，增加分钟通气量，放置冰帽，物理降温，但体温和心率继续上升，ABP开始下降。14：30静脉注射80mg丹曲林（Revonto®，20mg/vial，USWorldMeds，LLC，4441SpringdaleRoad，Louisville，KY40241，NDC27505-003-67），14：35（T41.2℃，HR140次/min，ABP47/36mmHg）后体温和心率开始下降，ABP开始回升，14：45静脉注射20mg丹曲林，此时复查血气示PaCO2快速下降（PH7.282，PaCO247.7mmHg，Hb88g/L，K+5.3mmol/L，Lac2.5mmol/L，HCO-320.9mmol/L，BE-3.2mmol/L）。14：50静脉泵注20mg丹曲林，15：00静脉滴注5%碳酸氢钠250mL以降低血钾、碱化尿液，静脉注射20mg速尿，15：09复查血气：PH7.479，PaCO239.5mmHg，Hb74g/L，K+5.3mmol/L，Lac1.3mmol/L，HCO-329.4mmol/L，BE5.4mmol/L。
15：15手术结束，停止所有麻醉药物，此时T39.0℃，HR93次/min，ABP102/50mmHg。15：40患者对痛刺激有反应，瞳孔等大等圆，对光反射存在，15：45静脉注射10μg舒芬太尼和10mg丙泊酚，带气管导管转入ICU病房，此时T37.2℃，HR72次/min，ABP120/65mmHg。患者转入ICU病房后，完善了血生化、心肌酶谱、凝血功能、心脏彩超、胸片等检查，给予深度镇静、补液、抗休克、保护心肌、保护脏器功能等对症支持治疗，行连续静脉高透析滤过（continuous venous-venous hemodiafiltration，CVVHDF）改善内环境紊乱。19：34测血清肌红蛋白732.8pg/mL，高敏心肌肌钙蛋白I172.5pg/mL，肌酸激酶1834U/L，乳酸脱氢酶276U/L，NT-proBNP40pg/mL，APTT＞180.0s，PT17.6s，TT＞240.0s，WBC15.54×109/L，电解质基本正常。
次日00：50行血浆置换后，患者凝血指标基本正常（APTT40.2s，PT16.0s，TT18.3s）。术后第1天，血清肌红蛋白升至最高（＞1200.0pg/mL），高敏心肌肌钙蛋白I升至最高（672.1pg/mL），床旁胸片示双肺感染，床旁超声示左室收缩功能减低（EF：30%），遂行PICCO监测，继续使用丹曲林并静滴硫酸镁，继续CVVHDF及对症支持治疗。术后第3天，白细胞升至最高（22.78×109/L），床旁胸片示双肺感染，较前范围稍减小；试脱机吸氧观察30min后，自主呼吸平稳，SpO2 100%，急查血气分析：PH7.4，PaO2115mmHg，PaCO243mmHg，予充分吸痰后拔出气管导管，改为面罩无创持续正压通气。术后第4天，肌酸激酶升至最高（4731U/L），乳酸脱氢酶升至最高（468U/L），NT-proBNP升至最高（2412pg/mL）；床旁胸片显示双肺感染，较前相比，左上肺稍进展；血气分析：PH7.45，PaO2 43mmHg，PaCO2 38mmHg（Ⅰ型呼吸衰竭），继续面罩无创持续正压通气，予抗生素（美罗培南、利奈唑胺）、甲基强的松龙和沐舒坦治疗。
术后第5天，床旁超声示EF：72%；床旁胸片示双肺感染，较前片相比，双肺感染性病变吸收好转；呼吸情况较前好转，多次行动脉血气分析后，晨9：00改为面罩吸氧，晚7：00改为鼻导管给氧。术后第7天，患者转回普通病房，术后第20天安全出院（血清肌红蛋白26.2pg/mL，高敏心肌肌钙蛋白I10.6pg/mL，肌酸激酶197U/L，乳酸脱氢酶299U/L，NT-proBNP639pg/mL，WBC8.25×109/L，凝血功能与电解质基本正常）。
2.讨论
Rosenberg等报道MH的发病率为1：10000~1：250000，但有遗传异常的患者，其发病率可达到1：400。MH的典型临床表现为无法解释的高碳酸血症、高热、心动过速、酸中毒和高钾血症、肌肉强直和横纹肌溶解。辅助检查可发现血清肌红蛋白、肌酸激酶和心肌酶谱明显升高。根据临床表现，MH主要分为2种类型：爆发型和迟发型，爆发型表现为麻醉诱导后早期出现严重的呼吸、循环、心脏功能受损，伴随高热和酸中毒。迟发型表现为麻醉后期甚至麻醉结束后出现PaCO2增高及心动过速。未使用琥珀胆碱时，MH患者高碳酸血症发生时间平均为诱导后75min，心动过速发生时间平均为诱导后92min。本例患者高碳酸血症发生时间为诱导后227min，心动过速发生时间为诱导后245min，晚于文献中报道的时间，可能与使用非去极化肌松剂、右美托咪定及复合丙泊酚静脉麻醉，七氟醚用量相对较少有关。文献报道，使用罗库溴铵、顺式阿曲库铵的病例中MH触发时间延长，使用右美托咪定能减弱高热的交感性反应。
爆发型MH可表现为中心体温每5min增加1~2℃，最高体温可超过44℃。体温超过41℃时，弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是主要死亡原因。体温高达42.5℃时，可导致脑电图平直和昏迷。使用丹曲林之前暴露于吸入麻醉药的时间越长，体温峰值越高。最高体温每上升2℃，并发症增加2.9倍。MH患者中无体温监测的患者死亡率为30%，仅监测皮温的患者死亡率为21%，监测中心体温的患者死亡率为2%，无体温监测的患者死亡风险是监测中心体温患者的13.8倍，监测皮肤温度的患者死亡风险是监测中心体温的9.7倍，建议30min以上的全身麻醉监测中心体温。
本例患者使用丹曲林之前暴露于七氟醚的时间为335min，最高体温为41.2℃，但患者并未出现典型DIC。难以解释的PETCO2升高（＞55mmHg）和心动过速通常是MH的首发迹象。爆发型MH，PETCO2可达100mmHg以上。PETCO2增加，通过提高通气量以维持正常的范围，那么MH的诊断可能被延误。Kwetny等和Lin等报道PaCO2低于PETCO2可预示和早期判断MH。Larach等报道PETCO2峰值万方数据距离麻醉诱导的时间越长，心搏骤停与死亡的风险越高。本例患者未行PETCO2监测，是术中管理的不足之处。
MH患者最常见并发症为肾功能不全（14.7%）和心功能不全（5.4%），其次为DIC（3.9%）、肺水肿（1.6%）、骨筋膜室综合征（0.8%）和昏迷（0.8%）。本例患者术中积极补液利尿、碱化尿液以减少肌红蛋白对肾脏的损害，术后早期行CVVHDF治疗，有效降低肌酐、尿素氮、血钾、肌红蛋白，清除炎性介质，维护肾功能及内环境稳定。积极治疗下，本例患者未出现肾功能不全。MH时由于发热、酸中毒、低氧、低灌注和膜通透性严重改变，组织释放促凝血酶原激酶，引起DIC。
本例患者凝血功能障碍为最早出现的并发症，于术后4h发生，表现为APTT和PT延长至无法测出，考虑为类肝素物质释放所致，输注新鲜冰冻血浆无法纠正凝血功能，行紧急血浆置换后，凝血功能得到纠正。本例患者凝血功能异常不同于DIC，既往病例无类似报道。MH时心脏功能发生明显变化，继低血压、心排血量降低之后，出现心动过速和心律失常，最终心脏停搏。高热可导致心肌细胞膜结构破坏、通透性增加，大量钙离子进入胞质，出现钙超载，继而造成心肌缺血缺氧。心肌无氧酵解增加，酸性物质堆积，钠钾泵功能失常，心肌受损，引起CK-MB的释放。本例患者术中出现低血压、心动过速，术后第1天高敏心肌肌钙蛋白I达到峰值，并出现心衰，去甲肾上腺素及垂体后叶素泵注仍难以维持循环稳定。
Kobayashi等报道丹曲林可稳定罗纳丹受体内结构域之间的相互作用，从而改善心功能。目前发现，骨骼肌钙离子释放通道的罗纳丹受体1（ryanodine receptor type 1，RYR1）的基因突变位点有400多个，50%~70%的MH易感性与RYR1基因突变有关。MH患者RYR1功能异常，特定药物触发下通道持续开放，肌浆网释放大量钙离子，且不能有效回收释放的钙离子，导致细胞内钙超载，骨骼肌持续强烈收缩。骨骼肌细胞损伤和溶解，可导致肌红蛋白、肌酸激酶和乳酸脱氢酶释放。
本例患者术后第1天血清肌红蛋白（＞1200.0pg/mL）达到峰值，肌酸激酶（4731U/L）和乳酸脱氢酶（468U/L）达峰时间滞后，于术后第4天达到峰值，较文献中报道的时间晚。Magistris等报道的MH患者肌红蛋白（4332μg/L）和肌酸激酶（11345U/L）于术后第2天达到峰值。Toh等报道的MH患者肌酸激酶（35000U/L）于麻醉诱导后26h达到峰值。研究表明，不同RYR1位点突变将导致不同的肌肉收缩反应，以及不同的肌酸激酶水平。丹曲林是RYR1受体拮抗剂，其作用于骨骼肌的肌浆网，抑制肌浆网释放钙离子，减弱肌肉收缩。丹曲林自1979年使用以来，MH的死亡率大大降低，从80%到不足5%。Riazi等总结了1992~2011年加拿大MH患者的临床特征，其中有20.1%的患者出现并发症，丹曲林使用的时间越早，并发症发生率越低；在第1个MH临床征象出现后，丹曲林注射时间超过20min，并发症发生率高于30%，注射时间超过50min，并发症发生率高达100%。
最新研究表明，丹曲林需要结合镁离子才能有效抑制钙离子释放，从而终止MH，游离镁离子浓度大于1.5mmol/L时，丹曲林可有效发挥作用。本例患者术后第1天继续使用丹曲林并静脉滴注硫酸镁行补镁治疗，为丹曲林有效发挥作用提供了有利的条件。目前国家食品药品监督管理总局尚未批准丹曲林临床使用，仅少数医疗机构贮备该药使用于临床，存在着法律和伦理风险。最高人民检察院发布的《关于全面履行检察职能为推进健康中国建设提供有力司法保障的意见》中指出：销售少量未经批准进口的国外、境外药品，没有造成他人伤害后果或者延误诊治的行为，以及患者实施的不以营利为目的带有自救、互助性质的制售药品行为，不作为犯罪处理。
对于认定罪与非罪争议较大的案件，及时向上级检察机关请示报告。故临床上使用丹曲林抢救MH，建议取得患者家属的知情同意，并征得医院的许可，以避免医疗纠纷。目前MH诊断的金标准是北美的咖啡因-氟烷离体骨骼肌挛缩试验（caffeine and halothane contracture test，CHCT）和欧洲的咖啡因离体骨骼肌挛缩试验（invitro caffeine contracture test，IVCT）。临床分级标准有助于判断特殊的疑似病例发生MH的可能性，总分在50分以上，临床可基本确诊为MH。一旦疑诊为MH，应停止吸入麻醉药，高流量氧气进行过度通气和寻求帮助；尽早静脉注射丹曲林（推荐首次剂量为2.5mg/kg，每10~15min可重复1次，直至酸中毒、发热、肌肉强直症状缓解）；立即降温（体温低于38.5℃时停止降温）；治疗心律失常（首选药物为胺碘酮）；监测血气、电解质、肌酸激酶、血、尿肌红蛋白及对症处理；继续使用丹曲林（每4~8h静脉用1mg/kg，维持24~48h）；维持尿量在2mL/（kg·h）（积极补液与利尿）；在ICU至少观察24h；患者及家属行MH检测（挛缩试验或DNA检测）。
总结本病例的体会如下：（1）及时发现和早期诊断具有重要意义，有助于早期治疗，降低并发症发生率；（2）加强监测具有重要意义，动脉血气、中心万方数据体温和PETCO2监测可提供MH诊断的重要信息；（3）尽早丹曲林治疗是关键（使用丹曲林建议取得患者家属的知情同意，并征得医院的许可）；（4）早期维护肾功能及内环境稳定具有重要意义；（5）多学科协作的重要性，集中全院的力量，共同救治。
