尿路上皮癌颅内及软脊膜下广泛转移病例分析
1.病历摘要
男，64岁；因“头晕伴四肢无力1个月余”入院。查体：神志清楚，精神可，双侧瞳孔等大、等圆，直径2.5mm，光反应灵敏；面纹对称，伸舌居中；四肢肌力Ⅴ级-，双侧巴氏征阴性。闭目难立征阴性，轮替试验及指鼻试验正常。发病初期头颅MRI检查后，曾前往北京及上海多家医院就诊，考虑良性肿瘤可能性大。
后因症状持续加重，复查头颅及颈椎MRI：右侧小脑半球内侧囊性伴钙化结节灶、中线第三脑室前部类圆形病灶；右侧颞叶、左侧小脑半球及右侧脑室前角旁小结节状强化灶。颈髓多发软脊膜结节状及小片状强化灶。腰椎MRI提示：T12水平髓内小结节灶，胸腰段局部软脊膜结节状强化。
PET-CT示：右侧小脑囊性灶伴钙化、第三脑室前方稍高密度结节、椎管内（平T12椎体水平）局灶性FDG代谢异常增高灶。血、尿常规检查正常，NSE：27.52ng/mL，CYFRA211：4.54ng/ml。胃肠镜检查未见明显异常，胸部及全腹CT增强未见明显占位性病变，泌尿系统CT及超声检查未见明显异常。
术前考虑颅内及脊髓多发转移可能，性质不明确。本团队选择全麻下经前额纵裂入路行第三脑室前肿瘤切除术。术中见肿瘤呈灰红色，质地稍韧，边界清，血供一般，肿瘤镜下全切。术后病理提示分化差的转移癌，根据光镜形态及免疫表型首先考虑泌尿系统来源。
复旦大学附属肿瘤医院分子病理检查（NGS检测）结果显示：ERBB2（17q12）拷贝增多，拷贝数为15.13；EGRF（7p11.2）拷贝增多，拷贝数为4.89；RB1第8号外显子无义突变，746C＞G，突变丰度为78.01%；TP53基因第6号外显子错义突变，578A＞T，突变丰度为77.72%；SASH1-ROS1基因融合，突变丰度为3.43%；药物代谢相关酶类SNP，包括CYP2D6*10为纯合型；UGT1A1*28、UGTA1A1*6、DPYD*2A、DPYD*13为野生型。
病人转入肿瘤科考虑肿瘤为尿路上皮来源，结合分子病理结果，选择安罗替尼靶向治疗。靶向治疗后复查头颅及脊髓MRI提示颅内肿瘤有部分缩小，但软脊膜转移无明显变化，同时存在交通性脑积水。病人脑积水未做处理，意识下降，卧床，术后5个月后因肺部感染去世。
图1尿路上皮癌颅内及软脊膜下广泛转移。1A第三脑室前部见类圆形病灶，信号欠均匀，呈稍长T11B第三脑室前部类圆形病灶，呈稍长T21C第三脑室前病灶，增强扫描可见明显不均匀强化、其内见条状低信号影，右侧颞叶底部、右侧脑室前角旁见小结节状强化灶1D右侧小脑半球，颈髓多发软脑（脊）膜结节状及小片状强化灶1E腰椎MRI增强像，T12水平髓内小结节灶，胸腰段局部软脊膜结节状强化1F头部MRI轴位增强像，右侧小脑半球环形强化灶1G术后病理：分化差的转移癌，考虑来源泌尿系统（苏木精-伊红染色×200）1H术后4个月MRI增强扫描提示第三脑室前肿瘤无复发，但存在交通性脑积水1I术后4个月MRI增强显示右侧小脑病灶明显缩小
2.讨论
中枢神经系统转移癌是成人最常见颅内肿瘤之一。在转移性癌症过程中，大脑参与发生较晚，常是预后不良的标志之一。在肺癌、乳腺癌和黑色素瘤，脑转移有时可能是惟一表现特征。由于影像学检查的进步，恶性肿瘤有效化疗方案实施以及年龄增长带来癌症发病率相对增加，脑转移癌发病率似乎在上升。
中枢神经系统转移的常见原发性肿瘤包括非小细胞肺癌，以及乳腺、皮肤、肾脏和胃肠道的原发性肿瘤。对原发肿瘤已得到控制，单发脑转移瘤或位于可手术部位的多发脑转移瘤，可考虑手术或手术结合术后放疗的综合治疗方式。对不明原发性癌症，颅内单发病灶，也可考虑手术切除，同时明确病理；对颅内多发病症，以活检明确病理为主，也可积极手术切除占位效应较大的肿瘤，后期继续放疗和（或）化疗，达到延长生存期的目的。
手术或活检以避开重要功能区，安全到达肿瘤部位为原则，尽量避免术后出现新的功能障碍。以转移为首发症状的尿路上皮癌，其泌尿系统症状不明显，具有高侵袭性生物学行为，临床表现以转移灶症状为主，转移可同时出现多脏器、多部位转移，尤以骨、淋巴结、肺、腹膜后和浆膜腔多见，而合并全脊髓软脊膜下广泛转移较罕见。
对中枢神经系统不明性质的肿瘤，明确其原发病灶对诊断与后期进一步治疗非常重要。本病例全身PET-CT与全腹增强CT等检查均未发现原发病灶，后期反复多次复查全腹增强CT仍未发现原发病灶。本单位立体定向仪老旧，故决定采用手术切除肿瘤、明确病理与来源。选择手术部位与方式时，考虑第三脑室前肿瘤位于室间孔附近，手术可在切除肿瘤的同时，预防非交通性脑积水发生，而小脑处肿瘤位于小脑深部，存在囊性变，手术难度与创伤相对较大，故最后决定采用前额纵裂入路行第三脑室前肿瘤切除术。
如条件许可，采用立体定向活检术也可达到微创下明确肿瘤病理的目的。组织病理学和免疫组织化学有助于诊断原发部位，并将其与原发性脑肿瘤进行区分。本病例靶向治疗4个月后出现左侧小脑肿瘤明显缩小，但软脊膜下肿瘤无明显改变，全脑室扩大。这提示安罗替尼可透过血-脑脊液屏障且存在一定抗癌作用，但药物对软脑（脊）膜转移癌疗效不佳，且最终因肿瘤广泛软脑（脊）膜转移后逐渐导致脑脊液循环障碍，出现交通性脑积水。中枢神经系统转移癌平均生存期为3~12.6个月，而软脑膜转移的病人中位生存时间仅为4个月，ECOG评分和全身化疗是影响预后的重要因素。
