中空纤维膜过滤技术在病毒类疫苗中的应用（一）
生命科学和生物技术的日新月异对疫苗的发展提供了新的契机：疫苗快速规模化生产、质量标准不断提高以及新技术的开发应用成为行业的技术发展趋势。 新型中空纤维膜过滤技术具有温和低剪切力、容尘量高、操作灵活、寿命长成本低、易于放大等优点，解决了病毒颗粒浓缩时易堵膜和对剪切力敏感易聚集两大技术难题，提供了较温和的超滤方法，因此广泛应用于疫苗等生物制药和生命科学研究领域。本文详述了中空纤维在狂犬疫苗和流感疫苗中的成功应用，结果表明新型中空纤维膜过滤技术有利于改进疫苗产品质量、提高生产效率。
将中空纤维膜过滤技术、新型 WAVE波浪生物反应器和微载体细胞球转球放大培养工艺以及高选择性层析新填料技术相结合，可以更好的适应疫苗大规模生产的挑战。
1.病毒类疫苗的发展和面临的挑战
在人类与各种疫病的长期斗争过程中，没有任何其它医疗措施能像疫苗一样对人类的健康产生如此重大影响，也没有任何其它的治疗药品能像疫苗一样以其低廉代价把某种疾病从地球上消灭[1] 。
近年国内外生物技术不断发展，出现多个年销售额超过10亿美元的重磅炸弹疫苗药物，如流感疫苗、肝炎疫苗、宫颈癌疫苗和肺炎多糖疫苗等。2008年到2010年全球疫苗年复合增长率超过14%，2009年全球疫苗总产值超过220亿美元，全球疫苗总产值在2012年预计将突破400亿美元[2] 。国内疫苗市场在2009年也超过13亿美元，且以20%以上的速度复合增长，2009年SFDA疫苗批签发超过10亿剂量 ，病毒类疫苗约占60% [3] 。
国内疫苗产业发展迅速，拥有近40家疫苗企业可以生产约50种疫苗药物，目前已建成年产超过1.6亿剂量的甲流疫苗生产线[4] 。但与此同时，国内疫苗企业也面临着诸多严峻挑战：
(1) 生产规模小，产能不足
我国人口众多，人民群众对各种疫苗的需求增长迅速。而国内疫苗生产规模普遍较小，产能较低，难以满足疫苗规模化生产的需求。以狂犬灭活疫苗为例，国内部分厂家已经采用多个30L或14L小规模搅拌生物反应器结合微载体技术进行细胞培养平行放大代替转瓶工艺，但是多个反应器操作仍较繁琐，难以保证不同亚批产品的质量均一性，同时增加了工艺验证的难度。
新型WAVE生物反应器结合微载体细胞培养技术和球转球放大工艺为贴壁细胞规模化培养和放大提供了可能性，使用较大规模的生物反应器可以显著降低工作强度，减少生产批次和过程控制，提高产能和快速响应能力。目前WAVE已经成功的用于细胞流感疫苗、脊髓灰质炎、昆虫细胞VLP 新型疫苗 (Novavax, Inc) 等；2005年，以新型天花疫苗和治疗性HIV 疫苗著称的丹麦Bavarian Nordic 公司将WAVE 1000 成功的用于新型MVA疫苗的GMP生产[5] 。
中空纤维膜过滤技术是一种快速高效的现代膜分离技术，寿命长成本低、可以直接线性放大，满足疫苗的大规模生产纯化需要。
(2) 疫苗质量亟需提高
疫苗广泛使用于广大健康人群，因此对疫苗产品的安全性要求极高，国家药监部门也不断提高多种疫苗的质量控制标准，提高疫苗质量已经成为生产过程控制的关键。然而，国内部分疫苗仍采用较传统的生产工艺，如转瓶培养、绢布过滤、透析等，迫切需要引入新的现代生物技术对现有生产工艺进行改进。中空纤维膜分离技术提供更均一的膜孔径和低剪切力，通过对过程参数的优化和控制，不仅有利于保护病毒大分子的活性，还可以更好的去除各种杂质，提高产品质量，显著改善生产效率，成功的代替绢布过滤和透析等操作。
(3) 对新技术需求迫切
新技术不断涌现为疫苗的发展提供新的方向和发展趋势，如昆虫细胞/杆状病毒新型基因工程重组VLP疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗、联合疫苗、口服疫苗、治疗性疫苗和新型佐剂等逐渐成为研究热点。
GE Life Sciences作为生物制药行业的领先者，和国内外知名制药公司/研究院所紧密合作，不断开发新的产品和应用，提供从上游大规模细胞培养、中空纤维切向流过滤、层析精细纯化以及 Biacore分析质控在内的病毒类疫苗整体解决方案[6,7] 。
