早期静脉溶栓联合PCI治疗在STEMI救治中的探析
我国ST段抬高型心肌梗死（ST－segment elevation myocardial infarction，STEMI）发病突然，死亡率高，使用血运重建方式和开通梗死动脉方式能够挽救患者的生命，改善患者的预后。院内序贯的再灌注治疗 策略，即诊断明确的STEMI患者，30min内无法决定（Primary PCI，P－PCI），立即启动半量静脉溶栓，利用“就诊－球囊扩张”时间的空白，使用药物早期再灌注为PCI再灌注争取时间，最终获得最高的IRA开通 率，挽救更多的存活心肌。本文结合我国实际情况就早期静脉溶栓治疗在STEMI中的应用进行综述。
一、中国STEMI患者的现状
我国STEMI患者每年发病50万－70万，能够得到及时的再灌注治疗的仅约10％，而欧美能达到80％以上；高危胸痛患者治疗与时间明显相关尤其是 STEMI，2h之内治疗效果最佳，超过6h基本意义下降。静脉溶栓和急诊PCI是目前最主要的再灌注治疗策略，能够改善心功能和远期预后，明显降低病死 率。然而，由于直接PCI受到患者对疾病的认知能力、导管室数量的限制及对设备、操作人员的要求较高，势必会导致治疗时间延误。与此相比，静脉溶栓治疗具 有快速、简便、经济、易操作等特点。尤其对于很多无法采用 PCI的医院，静脉溶栓是主要治疗方式，也是抢救的首选方式，尤其是针对发病时间≤6 h 的患者，对其死亡率控制情况良好。有研究证实，发病6~12 h 内接受静脉溶栓治疗能够有效降低患者的死亡率[1]。STEMI患者每延误30分钟，1年死亡相对风险增加7.5％，延误62分钟直接PCI失去优势，当 预期延误（转运）时间超过62分钟时，直接PCI相比使用特异性溶栓药物进行溶栓治疗，并不能降低死亡率。发病早期，溶栓治疗不亚于甚至优于 PCI[2]，直接溶栓与转运PCI30天死亡率分别为7.4％、7.3％。
二、当前溶栓联合PCI的三种治疗策略
（一）溶栓后立即PCI
20世纪90年代学者们就开始探索将药物溶栓与PCI相结合。早期溶栓后立即PCI即易化PCI，在STEMI患者先使用溶栓药物或血小板糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗后即刻实施PCI，其目的是尽快开通梗塞血管恢复血流。TIMI Ⅱa [3]研究入选发病时间4h内的STEMI患者，阿替普酶溶栓后随机分成立即PTCA组、延迟PTCA组、保守治疗组，虽然结果表明三组间主要终点事件无 明显差异，但临床收益低于预期。究其原因发现早期溶栓药物剂量大、半衰期长，增加出血风险。随着溶栓药物及方法的改进，有学者提出将溶栓药物剂量减半以降 低出血风险。ASSENT－4[4]研究是一项针对发病6h内，需延误3－4h进行直接PCI的患者，按1:1比例随机分配患者接受全量替奈普酶联合 PCI治疗，或接受普通肝素并实施直接PCI治疗。在随机化后60－180min开始进行PCI手术，对已纳入1629例患者分析时发现，易化PCI组在 院内主要终点事件（死亡率、再梗死、靶血管血运重建）发生率明显高于标准PCI组，以致试验提前终止。FINESSE[5]研究将STEMI患者随机分为 阿昔单抗联合半剂量阿替普酶易化PCI组，阿昔单抗易化PCI组，直接PCI组。结果发现与直接PCI组比较，阿昔单抗联合阿替普酶易化PCI组在主要终 点事件上没有带来显著改善，而且增加了出血风险。上述研究均表明易化PCI与直接PCI相比并不能降低死亡率，且具有更高的主要联合终点事件（死亡率、充 血性心衰、心源性休克，再梗死和再次血运重建）发生率。ASSENT－4研究疗效性未及预期的原因考虑为再灌注治疗期间没有进行最优化的抗栓治疗。 FINESSE研究效果不佳的可能原因为首次医疗接触至溶栓间隔时间过长，降低溶栓治疗的优势。
（二）溶栓失败后补救PCI
溶栓不成功继续追加溶栓药物并无获益，而补救PCI能够迅速开通梗死相关血管，减少心肌坏死，保护心脏功能。多项研究也证实，对合并休克、心力衰竭或 恶性心律失常等高危患者补救性PCI可降低STEMI的死亡及再梗死风险，改善患者的预后，获益更为显著[6]。MERLIN[7]研究及 REACT[8]研究均证实，溶栓后补救PCI优于单纯保守药物治疗，在合并心源性休克、恶性心律失常、心力衰竭等高危患者中临床获益明显。REACT研 究与MERLIN研究中症状发作至补救PCI的时间分别为414 min和327 min（均＜12 h）。目前尚无直接证据支持更晚期（＞12h）的补救性PCI。STREAM[9]研究纳入1892例STEMI症状发作3小时内且无法在1小时接受直接 PCI的患者，随机分为药物－介入组和直接PCI组，药物－介入组给予替奈普酶（从就诊到给药的平均中位时间为38分钟，距离症状发作的时间为100分 钟），其中36％患者在给药后因血流不稳定立即实施PCI（距离随机分钟的平均时间为2.2小时），64％患者在溶栓后6－24小时内血运重建（距离随机 分组的平均时间为17小时）。直接PCI组未给予溶栓药物，在距离症状发作178分钟后行直接PCI。主要临床终点包括死亡、休克、充血性心力衰竭或30 天内再梗死，该研究旨在比较溶栓后6－24小时内血运重建与直接PCI的转归。临床研究表明，溶栓后早期补救性PCI不增加患者病死率。
因此应及早判断溶栓治疗效果，对于失败的患者尽早行挽救性PCI。2017欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）指南[10]建议溶栓后对溶栓失败（溶栓后60分钟ST段下降＜50％或仍有胸痛）、心电不稳定或缺血症状加重患者推荐立 即行补救PCI（I；LOA；A）。
（三）溶栓成功后早期PCI
溶栓成功后PCI最佳治疗时机的选择几经变迁。考虑出血风险，早期指南建议溶栓成功后仅对存在自发或诱发性缺血的患者行PCI。WEST[11]研究 表明，直接PCI组与溶栓后早期介入治疗对比后发现，两组患者在30天内主要终点事件（死亡、心梗、再缺血、心衰、休克以及室性心律失常）的发生率没有出 现明显的差异。CARESS－in－AMI[12] 临床研究入选600 例高危STEMI患者，随机分为常规转运PCI和缺血驱使PCI组，常规转运组溶栓至PCI 的平均时间2.3 h。结果显示，常规转运PCI组30 天主要终点事件（死亡、再梗死和再发缺血）发生率明显低于缺血驱使PCI组（4.4％ vs 10.7％，P=0.004）。TRANSFER－AMI[13]试验入选1059 例高危STEMI 患者，随机分入溶栓后标准治疗（溶栓失败后行补救性PCI，溶栓成功的患者24 h 后行择期PCI）和常规转运PCI 组（溶栓后6 h 内转院行PCI），常规转运组溶栓治疗至PCI 的平均时间3.9 h。结果显示，溶栓后常规早期转运PCI 使30 天主要终点事件（死亡、再发心肌梗死、再发缺血、新发或恶化的充血性心力衰竭或心源性休克）发生率显著降低（RR 0.64，95％ CI 0.47－0.87，P=0.004），而且并不增加出血风险。
国内学者何奔教授的一项临床多中心随机对照研究比较溶栓后早期PCI与直接PCI两种STEMI救治策略。结果证明，对发病6h内PCI延误1h以上 患者，使用半量阿替普酶，溶栓成功后在3－24h内实施早期PCI，与直接PCI相比，具有相似的疗效和安全性[14]。韩雅玲院士研究将发病6h，延迟 PCI在1－3h的STEMI患者给予普佑克溶栓治疗后行早期PCI。结果发现，普佑克联合PCI与直接PCI比较，患者心肌灌注水平更高，且不增加出血 风险[15]。
2017年欧洲心脏病学会（ESC）指南[10]首次指出，对于发病早期且首次医疗接触至PCI在120分钟以上的患者，STEMI再灌注治疗可以选 择院前溶栓后快速转运PCI策略，具体为（1）优选院前溶栓（I；LOA；A）；（2）STEMI患者溶栓后均转运到具备PCI资质的医院 （I；LOA；A）；（3）最初溶栓成功后发现存在缺血症状或罪犯血管再闭塞，应立即行PCI（I；LOA；B）；（4）溶栓成功后STEMI患者在 2－24h 时间窗内接受PCI治疗（I；LOA；A）。
急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识组[16]也提出了明确的建议，对于不能在首次医疗接触（first medical contact，FMC）后120分钟内行直接PCI开通梗死血管的STEMI患者，就应在30分钟内进行溶栓治疗。研究表明，早期溶栓结合PCI既可掌 握早期再灌注时间，又可巩固、完善溶栓后的再通效果，有利于缩短心肌总缺血时间，同时扩大PCI的时间窗，能为患者争取最佳的治疗机会和效果，是目前我国 大多数基层医院首选的治疗策略和模式。
三、静脉溶栓的优势
静脉溶栓治疗是我国目前STEMI患者再灌注治疗的起点，因其不受任何时间、地点所限，所有医生均可操作，理论上无时间延迟。为提高STEMI患者早 期再灌注治疗的比例，为缩短早期救治时间，提高AMI救治成功率，患者送达医院后部分患者家属无法快速决定是否接受P－PCI手术时，在患者送达医院后的 30分钟内立即实施“院内序贯再灌注药物溶栓策略”，即给与患者半剂量静脉溶栓，充分利用“就诊－球囊扩张”时间的空白期，进一步优化院内AMI患者诊治 流程、临床路径和救治策略，降低AMI患者病死率及心衰发生率。院前溶栓5年存活率优于PCI和院内溶栓，采取溶栓治疗患者5年生存率为88％，采取直接 PCI患者为84％，院前溶栓的5年 存活率为90％，院内溶栓的存活率为85％。通过优化路径后比较分析多方面临床指标，进行综合效果评价研究，及与既往非优化路径的对照研究，综合评判不同 救治策略的近期和远期效果，用分析的数据说明院内序贯的再灌注治疗策略的优势效果。OCT腔内影像证实：有25％~30％的STEMI患者并无严重的斑块 狭窄，仅在血管内膜软斑块糜烂、侵蚀基础上破裂继发血栓形成，此类高凝血栓状态STEMI患者甚至无需支架治疗。经济条件比较差的、年轻的患者（年轻的患 者溶栓，或者强化抗凝，可以避免放支架）、无PCI条件或不能24小时PCI、导管室占台、家属不同意、血管入路困难者更适合静脉溶栓治疗。
四、结论
现在基层医院中临床使用比较多的溶栓药物是尿激酶，其是第一代溶栓药物，没有纤维蛋白选择性，体内的纤溶酶溶解系统被激活，患者的梗死部位会有结合性 水解纤维蛋白溶解酶，让血小板网状结构断裂，溶解红细胞，价格低廉，溶栓效果不理想。瑞替普酶是第三代溶栓药物，没有抗原性，纤维蛋白的选择性比较强，血 浆半衰期比较长，使用剂量少，不良反应率低，便捷有效。根据国内外的研究，重组组织型纤溶酶原激活剂及其他的纤溶酶原激活剂相比，其IRA 开通时间比较短，开通率比较高，不良反应率低。在对比尿激酶与瑞替普酶治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死的疗效观察研究结果显示，瑞替普酶组溶栓 2 h 再通率为 85.29％（29/34），尿激酶组溶栓 2h 再通率为 61.76％（21/34）；瑞替普酶组溶栓 2 h 再通率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2 =4.836，P＜0.05）。瑞替普酶组不良反应发生率为17.65％（6/34），尿激酶组不良反应发生率为23.53％（8/34）；两组不良反应 发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。综上所述，采用瑞替普酶治疗急性 ST 抬高型心肌梗死患者效果显著，且安全可靠，是非常有效的溶栓药物，临床可以进行推广使用。
急性ST段抬高型心肌梗死，心肌持续缺血缺氧，导致心肌坏死，患者死亡率高。冠脉再通后濒死心肌可以重获血运，虽然PCI是心肌再灌注的首选方法，但 是存在缺乏血管造影设备与技术，且对医生的经验要求比较高等因素，因此在很难在基层医院的临床中进行推广，静脉药物溶栓成了非常重要的方式，也是抢救的首 选方式。
与前几代溶栓药物相比较，瑞替普酶治疗在STEMI患者中疗效肯定，不良反应少，越早进行溶栓治疗，血管再通率越高、预后越好。在12h内或者是在无 PCI条件医院应该优先并尽早选择这一治疗方案。综上所述，对于STEMI患者，四代溶栓药物及院内序贯的再灌注治疗策略，具有重要的临床意义，值得推广。
