类风湿关节炎合并白塞病病例分析
关节炎">类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是以滑膜炎症及增生 (水肿) , 机体产生自身抗体 (类风湿因子、抗环瓜氨酸蛋白抗体) , 软骨和骨破坏 (变形) 及系统累及为特征的自身免疫性疾病。白塞病 (Behcet’s disease, BD) 可伴有关节受累, 临床较为常见, 但多不伴有关节不可逆损害。BD合并RA较为罕见, 约占1%~2%。目前RA合并BD的报道非常少。
病例资料
患者男性, 47岁, 已婚, 因“反复口腔、外阴溃疡3年余, 加重2周”入院。患者3年前无明显诱因出现复发性口腔溃疡, 每年3~4次, 每次3~5枚, 直径3~8 mm, 主要累及颊、腭、牙龈、咽后壁, 每次病程1~2周, 发作时疼痛明显。患者口腔溃疡发作时伴外阴溃疡发作, 累及阴囊、龟头处, 直径10~15mm。1年前开始有双眼部疼痛, 时常发作, 给予激素滴眼液治疗后好转。患者无皮肤毛囊炎, 无下肢结节红斑, 无头痛头晕, 无慢性腹痛腹泻, 无心慌胸闷。2个月前患者因口腔溃疡伴外阴溃疡发作加重, 同时左下肢见一直径20mm结节红斑, 遂就诊于我院。患者因多关节肿痛10余年, 累及双侧膝关节、腕关节、肘关节、近端指关节、掌指关节, 伴明显晨僵发作 (每次大于60min以上) , 于外院诊断为RA。服用甲氨喋呤 (methotrexate, MTX) 5mg/周、来氟米特 (发作期间不规律服用) 治疗6年, 病情控制尚可。入院体格检查示:口腔唇、颊黏膜见口腔溃疡3处, 直径5 mm;龟头溃疡直径10mm;左下肢内侧见一直径20mm结节性红斑破溃愈合期 (图1) 。皮肤针刺反应 (+) 。眼科会诊:无葡萄膜炎, 无虹膜炎。双侧MCP2、MCP3、MCP4、PIP2、PIP3、PIP4肿胀、压痛, 关节活动受限, 不能握拳, 左手见天鹅颈样畸形。
辅助检查
血常规示轻度贫血, 血沉19 mm/h, C-反应蛋白 3.3 mg/L。尿常规示尿白细胞4~6个/HP (考虑为龟头部溃疡所致) , 抗环瓜氨酸肽抗体 45.90U/mL (正常参考值:0~5 U/mL) , 类风湿因子139IU/mL (正常参考值:0~15IU/mL) , 余自身免疫抗体均阴性;抗甲状腺球蛋白抗体78.5IU/mL (正常参考值:0~4.11IU/mL) , 抗甲状腺过氧化物酶抗体268.6IU/mL (正常参考值:0~5.61IU/mL) , 铁蛋白351μg/L (正常参考值:21.81~274.66μg/L) , 转铁蛋白1.86g/L (正常参考值:2.00~4.00g/L) , 免疫球蛋白E 364IU/mL (正常参考值<100IU/mL) , 与皮肤黏膜溃疡病情相吻合。肝肾功能、电解质、血脂、血糖生化检查无特殊。X光见双手骨质疏松, 诸骨边缘骨质增生变尖伴关节面下多发小囊样透亮影, 以双手掌指关节及腕关节为甚, 关节僵硬、间隙明显狭窄, 周围软组织肿胀, 左手第2掌指关节半脱位, 符合RA临床表现。诊断为RA合并BD。
治疗
沙利度胺75 mg (qd) 、白芍总苷胶囊0.6 (tid) 、硫酸羟氯喹200 mg (bid) 、来氟米特20 mg (qd) , MTX 10 mg (qw) 、叶酸片10mg (qw, MTX后一天开始用药) 。随访6个月, 患者BD及RA均控制良好, 口腔溃疡、生殖器溃疡无复发, 关节无肿痛;门诊每月复查血常规及炎性指标 (ESR、CRP) 正常并稳定, 药物停用硫酸羟氯喹, 并逐渐减量:沙利度胺50mg (qn) 、白芍总苷胶囊0.6mg (bid) , 来氟米特、NTX、叶酸剂量同前, 未见药物不良反应。
讨论
患者有典型的口腔溃疡伴外阴溃疡发作, 下肢结节红斑, 针刺反应 (+) , 符合BD诊断标准。患者既往对称性多关节肿胀、晨僵病史, RF、抗CCP抗体阳性, 结合X线检查等, 符合RA诊断标准。RA本身很少合并有口腔溃疡, 但RA治疗药物可导致口腔溃疡, 例如MTX是一种免疫抑制剂, 可拮抗叶酸代谢, 从而抑制细胞内DNA合成。在风湿性疾病中用药剂量相对于肿瘤较小, 发生口腔溃疡不良反应概率较小。据我院对BD的观察, 与MTX引起的溃疡、黏膜破损红肿不同, BD典型的口腔溃疡以圆形或卵圆形为主、直径多在3~10mm、周边红肿、中间发白。MTX及其他免疫抑制药物可诱发EBV感染, 诱导B淋巴细胞增生, 导致皮肤黏膜溃疡。未见RA或MTX导致外阴溃疡的报道。患者BD及RA均未累及眼, 但病程中有眼周疼痛发作, 糖皮质激素滴眼有效, 考虑为BD并发眼眶肌炎, 临床仅有少量病案报道。关节疼痛是BD的常见表现之一。Benamour等对601例BD患者的临床研究显示, 超过一半 (56.57%) 患者有关节表现, 其中以关节表现作为首发症状的占18.23%, 以膝关节、踝关节受累最为常见, 也可累及手、足部小关节 (17.50%) , 甚至有多关节炎伴关节畸形或损害, 并报道8例患者达到RA诊断标准。RA合并BD已有报道, 但比较罕见。在我院住院的1 000余人次BD病例当中, 仅发现此1例合并RA。Gur等对63例BD患者进行研究, 发现关节受累占41.3%, 以腕关节和膝关节最为常见, 分别占53.8%和50.0%, 骶髂关节受累占38.1%;并发现其相对于无关节受累的BD患者, 抑郁症评分、焦虑评分更高, 生活质量评分更低。抗CCP抗体对RA的诊断具有较高的敏感性和特异性, 能在一定程度上反映疾病活动度和骨侵蚀程度。Cho等回顾性研究了108例BD患者, 仅7例 (3.7%) 抗CCP抗体增高, 其中1例患者达到BD合并RA诊断标准。BD患者抗CCP抗体平均滴度 (30.6±44.4) U/mL明显低于RA患者的 (198.8±205.7) U/mL, RA患者抗CCP抗体阳性率为81.9%。Koca等对46例BD患者、97例RA患者及35例健康人群临床研究发现, BD患者RF阳性率为6.5% (RA:74.2%, 健康人:2.9%) , 抗CCP抗体阳性率为2.2% (RA:97.8%, 健康人:0%) , 结果提示抗CCP抗体阳性与BD无关。
结合本例患者病史, 仍考虑主要为RA所致关节肿痛及抗CCP抗体增高, RA合并BD诊断明确。患者入院时RA与BD均处于活动期, 说明病情控制不佳, 经多药联合治疗后好转并出院。随访3月余, 病情控制平稳, 逐渐减药减量。本例患者RA病史较长 (10年) , 明确诊断BD 3年, BD与RA均为自身免疫相关性疾病, 两者是否相互作用、影响尚不明确。Chang等报道1例41岁女性, 诊断为RA18年后进展为BD患者。目前已有研究发现RA与BD存在某些相同的疾病进展机制, 例如在RA和BD患者中均发现了活化Treg细胞下降、Th17细胞及其产物IL-17高表达及抗炎因子IL-33下降, 提示RA与BD存在Th1/Th2的失衡 (偏向Th1型细胞) 。各种炎症介质和炎症因子 (如IgG受体、维生素D受体[20]、TNF-a等) 均参与RA和BD的病理发展机制, 这也是治疗及用药原则中“异病同治”的基础。
