一例链球菌感染相关性自身免疫性神经精神障碍病例分析
病例
患儿（以下均以“A”指代）7岁，既往体健，10天前起突然反复出现眨眼、做鬼脸、摇头，每10秒左右重复一次，伴有坐不住、易怒等反常现象，被父母送至急诊室。
症状出现前一天，全科医生诊断其患有A族链球菌（GAS）咽炎，予头孢地尼治疗。经筛查，发现A的父亲及兄弟同样感染了GAS。
急诊室体格及实验室检查未见显著异常。追问既往病史得知，A 曾出现11次鼻窦炎发作，18次上呼吸道感染，1次腮腺炎，3次链球菌咽炎（不伴有抽动及行为改变）。
家族史
A的母亲及兄弟姐妹经常发生链球菌感染，母亲在6岁时接受了扁桃体切除术；父亲患有强迫症及抽动症，并有帕金森病家族史；其中一个兄弟姐妹罹患注意缺陷障碍（ADD）及语言障碍；外祖母曾罹患急性风湿热、类风湿性关节炎、甲状腺功能减退。
诊疗经过
小儿神经科医生初步诊断一过性抽动障碍。考虑到近期链球菌感染史及性情的突然改变，神经科医生将A转诊至小儿急性神经精神障碍综合征门诊。门诊接受2周抗生素治疗后，A的抽动、易激惹、易怒、难以集中注意力、多动有所改善。
口咽部体格检查提示扁桃体无肿大及渗出、上颚无出血点及红斑。神经系统查体配合，无抽动，无弹钢琴样动作及小舞蹈病样运动；“挤奶女工征”阳性，即与人握手时握力不均匀，时大时小，不停变化。其他神经系统软体征包括：姿态懒散、躯干肌张力降低、闭目直立试验时手臂摇摆不定、行走时轻度肌张力障碍。
尽管近期感染GAS，但实验室检查并未检出抗链球菌溶血素O（抗O, ASO）及抗DNA酶B抗体。肺炎支原体检测阴性，C-反应蛋白、免疫复合物、免疫球蛋白水平均正常，维生素D水平偏低。MRI提示轻微筛窦病变，心电图、超声心动图正常。
根据A的病史、家族史及各项检查，诊断“链球菌感染相关性自身免疫性神经精神障碍”（PANDAS）。换用针对GAS的窄谱抗生素阿莫西林，并联用萘普生10mg/kg bid。
继续治疗2周后，A仍存在轻微抽动，情绪不稳及多动持续好转。继续使用萘普生和预防剂量的阿莫西林。3个月后，当A的一个兄弟罹患GAS咽炎时，A的抽动症状也较前加重。继续使用预防剂量的抗生素和萘普生，6个月后抽动症状转为轻微；然而一旦停用萘普生，其症状即加重。
PANDAS（熊猫病）
PANDAS（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection）是一种与链球菌感染有关的儿童自身免疫性神经精神障碍疾病，俗称“熊猫病”。
男性罹患PANDAS的风险为女性的2倍，可发生于3-17岁，多发于6-8岁，患儿通常存在自身免疫性疾病及炎性疾病家族史。本病的发生常与某些感染性疾病相关，如GAS感染、肺炎支原体感染、鼻窦炎、流感等。其发病机制、生物学特征及治疗措施仍有待进一步研究。
诊断标准 & 临床表现
PANDAS是一种感染后炎症反应综合征，表现为急骤出现的严重强迫及抽动症状，并伴随特定的神经精神症状。PANDAS的诊断标准如下：
PANDAS诊断标准（Margo Thienemann. 2017）
PANDAS的神经症状包括突发遗尿、尿频、字迹歪斜、小舞蹈病样动作（如闭目直立试验时手指出现弹钢琴样动作）、多动、严重的睡眠障碍等。精神症状包括退行、分离焦虑、情绪失控、记忆力下降、认知力下降、睡眠周期逆转等。症状严重者可出现暴怒、出走、攻击他人、绝食，甚至自杀冲动。
需要指出的是，PANDAS的部分症状看似是患儿故意为之，实则由疾病所致。
发病机制
越来越多的研究证实，PANDAS的症状属于炎症性神经精神障碍。每年数百万名咽炎患儿中，1/4由GAS感染引起，罹患PANDAS的儿童也不在多数。事实上，PANDAS患儿及其家人大多有免疫系统紊乱病史，如免疫缺陷、自身免疫病等。他们罹患扁桃体炎、GAS感染、风湿性心脏病、关节炎、甲状腺疾病、其他自发性炎症、自身免疫性疾病、抽动及强迫症的风险较高。
某些感染性疾病（如链球菌咽炎、鼻窦炎、支原体肺炎）可能是触发PANDAS的“扳机”，其机制尚在研究之中。PANDAS的发病机制如下图：
PANDAS发病机制（Margo Thienemann, 2017）
治疗
PANDAS的早期诊断及治疗有助于改善症状及降低长期损害。治疗主要包括以下方面：
① 明确并治疗感染因素
首先应明确感染因素及实施抗感染治疗。GAS滴度（抗O、DNA酶B抗体）可提示近期GAS感染。需注意，一部分PANDAS、GAS感染患儿的GAS滴度为阴性，而一部分非PANDAS儿童却可能出现GAS滴度升高。由于GAS感染会影响肛周及阴道，此处发红、发痒有助于诊断。此外，PANDAS患者家人的GAS感染或携带状态可使患者PANDAS的症状加重或反复，因此不能忽视家人的GAS感染，必要时隔离。
PANDAS患儿的鼻窦炎和支原体肺炎可能是触发PANDAS症状发作的扳机，应基于儿科治疗标准进行治疗，必要时行扁桃体或腺样体切除术。
② 免疫调节治疗
开展抗感染治疗后，可根据患者病情的严重程度进行不同程度的免疫调节治疗。制定此治疗方案需结合患者自身的其他炎症/免疫情况，如免疫缺陷、急性脑炎等。根据多专家共识、目前有限的研究以及相关炎性疾病的外推法，提出如下建议：
▲ 轻症患者
可使用非甾体抗炎药（NSAIDs）及短期口服皮质类固醇药物。上述药物均可缩短症状发作的时长，且越早干预疾病时长越短。皮质类固醇的使用需排除隐匿感染，如肺结核、真菌感染等。需注意，皮质类固醇自身也可导致情感、行为症状的一过性加剧。
▲ 中重症患者
需长期积极地使用皮质类固醇、静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）。对于病情严重甚至威胁生命者，可考虑血浆置换或静脉注射皮质类固醇+IVIG。小儿风湿病学家建议，可考虑使用利妥昔单抗、环磷酰胺等药物治疗大脑炎性疾病。
③ 对症治疗
治疗PANDAS还需配合对症治疗，如抗炎、支持治疗、行为治疗、精神心理学干预、心理治疗等。对于存在多种GAS相关神经精神症状的患者，以及多次复发的患者，一般建议预防性使用低剂量抗生素，以减少长期大脑损害的风险（该建议尚无明确证据）。
参考文献：
1.Margo Thienemann, et al. Sudden Onset of Tics, Tantrums, Hyperactivity, and Emotional Lability: Update on PANS and PANDAS. Psychiatric Times. April 25, 2017
2.Kumar A, et al. Evaluation of basal ganglia and thalamic inflammation in children with pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection and Tourette syndrome. J Child Neurol. 2015;30: 749-756.
3. Chang K, et al. Clinical evaluation of youth with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS): recommendations from the 2013 PANS Consensus Conference. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25:3-13.
4. Frankovich J, et al. Clinical management of pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome, part 2: use of immunomodulatory therapies. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017.
