丘脑底核脑深部电刺激术后恶性帕金森病综合征病例分-2
1.2病例2
女，68岁，患帕金森病9年于2013年10月入院。入院前联合应用美多芭1500mg/d、普拉克索0.5mg/d、溴隐亭5.0mg/d、恩他卡朋0.4g/d多种抗PD药物治疗。入院后帕金森病Hoen-Yahr分期量表评级为Ⅳ期；UPDRS评分“关”32分，“开”15分。局麻下行双侧STN-DBS（3389，Medtronic）置入，测试1周后患者行动灵活，肢体僵硬等症状改善满意。
复查头颅CT未见异常。在全麻下置入脉冲发生器（37601，ActivaPC，Medtronic）。术后UPDRS评分及病情明显好转，药量调整为美多芭1000mg/d。术后2周患者逐渐精神变差、全身无力、嗜睡、发热、低血压、四肢肌张力低，考虑为PMS；给予多巴胺维持血压、补液支持治疗。程控触点C+、3－，脉宽60μs，频率130Hz，幅度2.0V；触点C+、6－，脉宽80μs，频率160Hz，幅度2.8V。药物调整为美多芭1500mg/d，卡左双多巴控释片50mg/200mg/d，溴隐亭5.0mg/d。20d后患者上述症状明显好转，生命体征稳定出院。出院后3个月随访，患者四肢肌张力仍低，行走困难。
2.讨论
在PD患者治疗过程中发生的原PD症状显著加重，并伴有意识障碍、发热、多汗、血压不稳等自主神经功能障碍的危重症状，为PMS或帕金森病高热综合征（Parkinsonism hyperpyrexia syndrome，PHS）。当DBS电能耗尽后出现上述危重症状时被称为恶性DBS停机综合征（DBS-withdrawal syndrome，DBSWS）。PMS很容易与其他药物治疗中出现的恶性安定类药综合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS）和恶性高热综合征（malignant hyperthermia syndrome，MHS）相混淆。因此，目前文献中对这一临床综合征尚缺乏统一的概念和描述，是神经内科及功能神经外科需要探讨的课题。
典型的PMS临床特点是以原PD症状急性加重，肌肉僵硬，震颤，高热，伴有意识障碍和自主神经功能紊乱为表现，发生时间多见于突然停用抗PD药物数天内或DBS术后7～10d后。早期就出现体温升高是PMS常见症状，可高达40℃。目前认为，发热的机制是由于下丘脑体温调节中枢多巴胺传递障碍。同时持续肌张力增高，骨骼肌溶解释放致热物质进入血液循环，刺激下丘脑体温调节中枢所致。此时，当患者处于脱水或高温环境下极易诱发PMS。
本研究的病例1患者住院前3个月曾发生严重的“热射病”，是否与已经存在体温调节中枢功能障碍有关，值得考虑。PD中、晚期合并肺炎、尿路感染是PMS发热的主要原因。意识障碍可表现为嗜睡或昏迷，是PMS的第三个主要症状。而有的病例并不具有上述典型的临床表现，如病例1患者主要表现咽喉部肌张力增高，导致严重喉鸣，经喉镜检查证实双侧声带运动不能（图1），为PD患者中罕见表现。病例2患者则表现为肌张力低，不发热或低热等症状。此时，临床难于及时做出诊断。有的PMS患者表现出肌张力低的原因和机制目前尚不明确。
如果PMS长时间得不到缓解，会发生骨骼肌溶解现象，血中肌酸激酶可有不同程度升高。肌红蛋白升高导致肾功能衰竭，血液呈高凝状态，发生深静脉血栓或弥漫性血管内凝血等并发症，危及患者生命。由于PMS的临床表现与原有的PD症状或感染症状存在交叉重叠，早期容易误诊。
目前，PMS的诊断主要依据患者的临床表现。本研究认为如具有以下表现时应考虑PMS：（1）病史中有明确的突然停用或快速减少抗PD药物量，或具有创伤、感染、手术、处于高温环境下等诱发因素；（2）除原有PD症状急性加重以外，伴有高热、意识改变及自主神经功能紊乱症状；（3）实验室检查示血肌酸激酶不同程度升高，合并感染时C反应蛋白和白细胞计数增高；（4）长期接受DBS治疗的患者，检查其刺激器发现电能耗尽；（5）PMS的影像学表现仍在研究中。由于PMS和NMS以及PD运动不能危象（akinetic crisis）的表现极其相似，Martino等对NMS患者采用单光子发射计算机体层扫描检查，发现其壳核和尾状核结合电位值（binding potential）减少80%～95%，当病情好转后结合电位值恢复到之前的水平。这种突触前多巴胺转运体的改变为PD危象时提供重要的判断依据。
PMS的治疗应首先针对诱发原因。因其主要发生于抗PD药物减量或停药之后；因此，治疗包括即刻增加抗PD药量或大剂量联合用药，并静脉补液、加强营养支持，数日后常可见效（图2）。由于术中要观察DBS的即刻疗效，术前停药或减少抗PD药物用量是一种临床常规。通常术前2d停用多巴胺受体激动剂，术前12h停用左旋多巴类药物；以使患者处于“关”期状态。但其中隐藏DBS术后发生PMS的风险，故在DBS术前及术后应注意适量、适时地减少抗PD药用量。
值得注意的是，在“微毁损效应”期间，患者运动症状“开”期延长，也不可盲目自动减药，同时要关注患者出院后的用药依从性。DBS术后发生的PMS与手术本身的确切关系目前尚不清楚，通常从外科手术的角度考虑，大多在术后2～4周开机程控。在这期间内若出现PMS表现应及早开机，各刺激参数也相应较高（表1）；随着刺激参数提高，可促进病情恢复。
对于中晚期或进展型PD患者采用联合多种抗PD药物治疗，或DBS刺激参数随病情发展有递增的PD患者，若在突然减药、停药以及DBS电能耗尽情况下可能成为PMS高危患者。哪些PD患者可能发生PMS及其预测因素目前尚在探索中，加之部分PD患者的特质原因以及非典型的PMS存在，神经内、外科及急诊科医师应警惕具有上述因素的PD患者发生PMS的可能性，特别是要注意DBS电能耗尽所致的DBSWS。
对长期接受DBS治疗的患者，要定期检测刺激器电能情况，评估电池使用寿命，以防止发生DBSWS。若发生DBSWS对抗PD药物治疗的反应不佳，须立即更换刺激器，可使病情迅速好转。并持续维持抗PD药量及有效DBS刺激参数的措施，防止PMS症状复发。尽管如此，PMS一旦发生，虽经积极处理能逆转病情，但患者的PD症状难与恢复到PMS之前的基线水平。
总之，在STN-DBS术后或调整药物期间发生的不明原因的意识障碍和自主神经功能障碍时应考虑到PMS的可能。虽然STN-DBS术后发生PMS是一种临床少见的危重症，但随着临床开展DBS治疗PD的日渐增多，PMS应引起功能神经外科医师的重视。
