一例慢性脓胸合并曲霉感染病例分析
曲霉菌脓胸是一种很少见的疾病，常见致病菌是烟曲霉菌，一般既往有胸外科手术或结核病较易患该疾病，它主要会导致支气管胸膜瘘。通常的治疗有药物联合手术，针对烟曲霉脓胸的治疗目前指南未推荐统一的标准。下面介绍1例右侧慢性烟曲霉菌脓胸患者治疗情况，药师从药物代谢动力学/药物效应动力学（PK/PD）方面协助医师制定抗烟曲霉菌治疗方案，并且监测血药浓度，观察并上报药品不良反应，为临床提供有效的药学服务。
1.病史摘要
患者，男性，73岁，体重54kg，因“右肺癌术后12年，咳嗽、胸闷5年，发热1d”入院，患者于2002年因咳嗽、咳痰就诊于当地医院，诊断为右上肺癌，行右上肺癌全切术，术后病理提示肺腺癌，术后规律化疗5次。2009年患者再次出现咳嗽、咳痰，胸部CT提示：右下肺阴影，考虑肺癌复发，PET-CT提示右下肺高密度影。予右下肺全切术，术后未化疗。术后患者反复出现咳嗽、咳痰、胸闷不适、间断发热，无咯血、呼吸困难，诊断支气管残端瘘，右侧脓胸，予抗感染、胸腔穿刺引流、胸腔冲洗，支气管残端封堵术，好转出院。出院后上述症状反复出现，返院治疗。2013年11月右中间支气管医用胶阻塞，纤支镜清除后气泡溢出，考虑支气管残端瘘，予重新封堵，由于右侧胸腔积液，予抗感染、右侧胸腔置管术，术后持续引流至今。2014年4月3日、5日、18日3次胸水培养出烟曲霉菌，4月18日开始予伏立康唑200mgbidivggt×7d，序贯予伏立康唑200mgbidpo×7d，辅以止咳、祛痰，经治疗，胸腔引流液减少、颜色变浅，稠度变稀。1d前患者出现低热，最高体温达38℃，咳嗽、咳少量黄白色黏痰，为进一步诊治于2014年5月15日收入南方医科大学南方医院呼吸内科。体格检查：T36.5℃，P85次•min－1，R18次•min－1，BP117/68mmHg（1mmHg＝133.2Pa）。神清，右侧胸壁可见一约20cm斜行陈旧性手术切口，右肺胸腔引流管固定通畅，可见约黄色脓性胸水流出，胸壁置管部位可见白色脓苔，局部渗液，右肺未闻及呼吸音，左肺呼吸音减弱，未闻及明显干湿性啰音。辅助检查：血常规：WBC6.00×109•L－1、N3.59×109•L－1、N%59.9%、CRP103.46mg•L－1、PCT0.077ng•mL－1。肝功能：谷丙转氨酶27.7Ｕ•L－1、白蛋白31g•L－1；肾功能：CREA87μmol•L－1、BUN4.7mmol•L－1。GM试验阴性。胸水检查为黄色脓性胸水，未找病原菌。肺CT影像诊断：①右肺癌行全切除术后改变，右侧液气胸，左肺轻度肺气肿；②纵膈内多发肿大淋巴结；③主动脉及左侧冠状动脉硬化。既往史：2014年5月7日因“白内障”分别在局麻下行“右眼Phaco＋IOL植入术”和“左眼Phaco＋IOL植入术”，术程顺利，否认其他疾病史，无药物及食物过敏史。诊断：右肺腺癌切除术后、慢性脓胸合并烟曲霉感染、右侧支气管胸膜瘘封堵术后、白内障术后。
入院后考虑患者处于急性炎症反应期，手术或支气管镜下封堵成功率低，给予伏立康唑片200mgpoq12h（为快速达到稳态血药浓度，首剂加倍400mgpoq12h，然后200mgpoq12h），联合头孢哌酮/他唑巴坦2.25givgttq12h抗感染、尿激酶冻干粉20wu＋NS20mL胸腔注射qd抑制胸腔粘连、5%碳酸氢钠注射液100mL＋NS400mLqd胸腔冲洗，抑制曲霉和胸腺五肽注射液10mgIMqd提高免疫等治疗。第2日考虑之前在当地医院抗感染治疗效果不佳，可能与胸膜腔内存在包裹药物无法完全杀灭大量烟曲霉菌，停用尿激酶和碳酸氢钠局部胸腔应用，改为两性霉素B25mg＋注射用水500mL胸腔冲洗qd局部抗真菌治疗方案。第8日患者出现体位变换性头晕，偶有视幻觉，右侧胸腔引流管引流出黄色脓性胸水流出，较前略清，查伏立康唑血药浓度6.675μg•mL－1，胸腔镜取出组织内见大量曲霉菌菌丝，调整伏立康唑剂量为150mgpoq12h。第12日患者一般情况良好，无发热、咳嗽、咳痰，无头晕、幻觉，右侧胸腔引流管引流液较前清和淡，复查血常规：WBC5.39×109•L－1、N5.91×109•L－1、N%62.01%、CRP34.46mg•L－1、PCT0.044ng•mL－1，肝肾功能未见异常，病情控制稳定，转当地医院治疗。转院后，患者无发热、咳嗽、咳痰，无头晕、视幻觉等症状，引流液较前清，复测伏立康唑血药浓度降至4.721μg•mL－1。
2.分析与讨论
2.1 口服伏立康唑治疗分析
根据2008年IDSA侵袭性曲霉菌病和肺外曲霉菌病治疗指南，推荐首选伏立康唑。不耐受或无法获得首选抗真菌药时选用以下方案中的一种：两性霉素B脂质体；棘白菌素类，如卡泊芬净和米卡芬净100mgbid；其他唑类，如泊沙康唑、伊曲康唑等。
两性霉素B和两性霉素B脂质体为浓度依赖性抗菌药物，而伏立康唑为时间依赖性抗生素后效应长的抗菌药物。该患者治疗过程未见烟曲霉药物敏感性试验结果，根据流行病学调查显示抗真菌药对烟曲霉敏感的MIC范围为：伏立康唑＜2mg•L－1，两性霉素B＜1mg•L－1。伏立康唑PK/PD参数AUC/MIC目标值在25以上，两性霉素B和两性霉素B脂质体PK/PD参数AUC0～24/MIC目标值分别为2～10和10～20。判定药物在胸腔内治疗是否有效通过测定伏立康唑胸腔液中稳态浓度，两性霉素B和两性霉素B脂质体胸腔液中AUC0～24与血浆中相对应参数进行比较即可。在无法准确获取AUC及MIC的前提下，可以选择谷浓度来进行初步评估。Stern等报道了1例82岁老年患者通过胸腔镜取胸水培养出烟曲霉菌，诊断为烟曲霉脓胸，胸腔置管引流联合伏立康唑治疗并获得成功。该案例显示全身给予单药伏立康唑对于烟曲霉脓胸患者其胸腔液中的浓度是达标的，是治疗成功的原因。同时，Matsuda等的案例也证实伏立康唑在胸腔中的药物浓度也能达到足够的量。根据指南，结合PK/PD参数和临床案例报道，临床药师考虑伏立康唑较合适的治疗方案。
但是，该患者用伏立康唑常规剂量治疗约4周出现发热，考虑发热与烟曲霉脓胸所致，说明伏立康唑的疗效欠佳。伏立康唑的治疗疗效不好原因可能有：该患者的烟曲霉对伏立康唑的MIC值比较高；伏立康唑在脓胸中的浓度低；长期置管形成生物被膜。我们虽然暂时无法获得该患者烟曲霉MIC和胸水中伏立康唑的浓度，但是我们可以找到解决问题的办法，那就是换药或联合用药。
2.2 联合两性霉素B局部胸腔灌洗治疗分析
患者之前在当地医院使用伏立康唑抗真菌治疗约4周，病情未见好转。两性霉素B具有亲水多羟基和亲酯多烯基，其注射液溶解呈胶态分散体系，局部胸腔冲洗能局部吸收且不易进入血液循环产生全身不良反应，从理化性质上分析其适用于胸腔冲洗，但临床治疗中其疗效需要进一步探讨。Moriyama等报道了1例52岁接受造血干细胞移植白血病患者，术后使用大剂量激素和达利珠单抗出现肺结合菌脓胸，静脉注射两性霉素B21d开始测定24h血清和胸水中药物浓度，AUC血清为802μg•h•mL－1，AUC胸水为75μg•h•mL－1，两性霉素在胸腔液中的AUC仅为血浆AUC的9.4%，该患者于住院27d去世。通过这个失败的案例作者反思可以联合胸腔内灌注两性霉素B的方式增加胸腔内的药物浓度。
Kyung等报道1例52岁男性患者，既往肺结核病史经抗结核治疗治愈，由于右侧胸痛，反复咳嗽、咳黄色血丝痰，伴气促入院，经胸腔镜取胸腔组织病理诊断肺曲霉菌。经过静脉注射两性霉素B联合胸腔灌注两性霉素B治疗好转，但是1个月后再次出现发热等病情加重的表现，将两性霉素B改为伏立康唑，且联合两性霉素胸腔灌洗和手术等治疗，患者治愈出院。徐健等使用伏立康唑联合两性霉素B胸腔灌注是治疗曲霉菌脓胸合并支气管胸膜瘘的成功经验。综合以上文献两性霉素B局部胸腔灌洗是可以尝试的方案。但是，文献介绍伏立康唑联合米卡芬净或卡泊芬净治疗烟曲霉脓胸成功案例也有存在。考虑该方案治疗费用较伏立康唑联合胸腔两性霉素B冲洗高很多，优先选择联合两性霉素B局部胸腔灌洗方案。Kyung等的案例中详细介绍了两性霉素B局部胸腔灌洗方式：使用50mg两性霉素B溶于1L的5%的葡萄糖溶液中，持续冲洗5h，每日1次的方式治疗。两性霉素逐加量的方式：第1日给5mg，第2日10mg，接着每日加量10mg，加之50mg后维持此剂量治疗。而Colp等报道的成功治愈1例曲霉菌脓胸和支气管瘘患者的两性霉素B局部胸腔灌洗方式：初始使用5mg的剂量，逐渐增加到每次25mg的剂量，用5%的葡萄糖稀释成35mL，每日1次，注射后让注射液停留在胸腔至少1h，患者朝患侧斜倚。考虑参考文献的新旧、溶媒的酸碱性、患者人种和体重，医师选择前方案，降低两性霉素B每日剂量为25mg，溶于500mL灭菌注射用水，冲洗持续2h。局部使用到症状明显改善且胸腔积液培养连续3次培养烟曲霉菌均为阴性，后单用口服全身抗真菌药物治疗。临床药师需要注意的不良反应：轻微咳嗽和两性霉素B局部刺激，较少见的不良反应：短暂的支气管痉挛气胸、肺气肿、咯血等。
2.3 抗真菌治疗药学监护
视觉异常是伏立康唑主要的不良反应，其发生为15%～45%，为一过性，与剂量呈正相关[10]。入院第8日患者出现体位变换性头晕，偶有视幻觉，且伏立康唑稳态血药浓度为6.675μg•mL－1，超过正常值2～5μg•mL－1的上限，考虑伏立康唑剂量过大出现不良反应，调整伏立康唑剂量为150mgpoq12h。调整剂量后患者无头晕和视幻觉的不良反应，且复测伏立康唑稳态血药浓度降至4.721μg•mL－1。临床药师建议长期服用伏立康唑的患者最好1个月监测1次血药浓度，同时上报了该药物出现的不良反应。
3.总结与体会
曲霉菌脓胸虽然为少见病例，但是是一种能够威胁患者生命的疾病，可以通过有效治疗抗真菌治疗方案降低病死率。由于感染部位和病原菌的特殊，此疾病的全身抗真菌治疗是一个长期过程，首选伏立康唑，监测其稳态血药浓度和观察其常见不良反应，同时联合局部胸腔灌注两性霉素B的治疗方案。局部胸腔灌注两性霉素B的具体实施方案：①使用25～50mg两性霉素B溶于5%的葡萄糖溶液中，配制成浓度为0.05mg•mL－1的溶液，持续冲洗2～5h，每日1次的方式治疗；②两性霉素逐加量的方式：第1日给5mg，第2日10mg，接着每日加量10mg，加之50mg后维持此剂量治疗。局部使用到症状明显改善且胸腔积液培养连续3次烟曲霉菌均为阴性后，单用口服全身抗真菌药物治疗；临床药师需要注意的不良反应：轻微咳嗽和两性霉素B局部刺激，较少见的不良反应：短暂的支气管痉挛气胸、肺气肿、咯血等。
作为临床药师，在参与临床查房及病例讨论时，应利用抗真菌药物代谢动力学和药物效应动力学知识合理解决临床问题，促使合理选择和使用抗真菌药物，最终获益于患者。
