一例散发性遗传性痉挛性截瘫8型病例分析
遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP），又称Strümpell-Lorrain病，是一种比较少见的家族遗传性变性病。本院2013-08收治1例散发性HSP，根据基因检测结果，致病基因定位在SPG8的位点，即KIAA0196基因，且在KIAA0196基因发现c.711＋3＞A杂合剪切变异。本文结合国内外相关文献复习总结 HSP的临床特征、分型及致病基因特点。
1 病例报告
患者男，24岁，汉族，未婚，工人。因“进行性行走姿势异常3年余，加重1年半”于2013-08入院。患者于21岁时发现行走时姿势异常，自觉跳跃感，足尖拖地，双下肢僵硬感，长时行走时双下肢有疲劳感，下楼梯困难。上述症状逐渐加重，1年半前患者行走姿势异常加重，并出现行走不稳，抬脚尖费力，上楼、跑步困难，行走易摔倒，影响正常生活。上述症状呈进行性加重。2012-05出现排便及排尿困难。期间就诊于多家医院，外院行头颅MRI+增强扫描、颈椎MRI+增强扫描、胸部CT、骨盆、腰椎平片均未见明显异常。腰椎MRI+增强示L4/5椎间盘膨隆。该患者无相关疾病家族史，无癫痫病史。
入院查体：意识清楚，智力正常。患者行走呈痉挛步态，有弓形足，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力增高，四肢腱反射亢进，掌颌反射（＋），双侧Babinski征（＋），踝阵挛（＋），昂伯征（＋）。无深浅感觉障碍、共济失调、肌肉萎缩。
诱发电位检查结果示：（1）视觉诱发电位P100潜伏期延长；（2）脑干听觉诱发电位检查结果右侧I波潜伏期延长；（3）双上肢肢体感觉诱发电位N20潜伏期延长；（4）双下肢体感诱发电位检查结果右侧P40潜伏期延长。肌电图检查结果示：左腓总神经运动神经传导速度减慢。
全基因检测及DNA序列分析结果：全基因组外显子测序后获得的原始数据，经生物信息分析，在该患者KIAA0196基因发现异常单链构象多态性（SSCP）电泳带。随后通过对比dbSNP数据库、千人基因组数据库、HapMap Project数据库、炎黄数据库等公共数据库，均未发现上述变异。将候选基因突变与之前已有报道的HSP相关致病基因SPG1-SPG48进行比较发现，该患者存在KIAA0196基因突变，即SPG8（图1，研究已证实该基因突变与HSP发病密切相关。DNA序列分析发现SPG8在此散发患者的突变型为杂合剪切突变，即KIAA0196基因位于编码区第711号核苷酸后内含子中的第3位核苷酸由G变为A杂合剪切变异，有关此变异的致病性在国内外目前尚无相关文献的研究报道。根据患者症状、体征及实验室检查，诊断HSP8型。
图1 患者的SPG8基因的部分DNA序列结果（箭头所指为碱基G被碱基A替换）
2 讨论
HSP是一组神经系统遗传性疾病，临床上以逐渐进展的双下肢痉挛、步态不稳、腱反射亢进及出现病理反射为主要特征。主要病理改变为脊髓中的双侧皮质脊髓束的轴索变性和脱髓鞘病变。根据HSP有无合并脊髓外临床表现，可分为单纯性和复杂型2种。单纯型HSP患者临床表现可单纯表现为逐渐进展的双下肢痉挛、步态不稳及腱反射亢进，可合并膀胱括约肌功能障碍、踝关节振动觉减退；复杂型HSP患者除上述表现外还可伴有眼震、眼肌麻痹、中心性视网膜炎、癫痫、智力障碍等表现。按遗传方式不同，HSP可分为常染色体显性、常染色体隐性及X -连锁隐性遗传，其中以常染色体显性遗传最为常见。本例患者属于典型的单纯型HSP。
HSP具有高度的临床和遗传异质性。近年来，有关HSP的分子遗传性研究进展非常迅速。迄今为止，共定位了至少52个HSP致病基因相关位点，其中已有27个致病基因已被克隆，分别引起X-连锁隐性遗传的基因L1CAM（SPG1）、PLP1（SPG2）、SLC16A2（SPG22）；引起常染色体隐性遗传的CYP7B1（SPG5）、Paraplegin（SPG7）、Spatacsin（SPG11）、Spastizin（SPG15）、ERLIN2（SPG18）、Spartin（SPG20）、Maspardin（SPG21）、KIF1A（SPG30）、FA2H（SPG35）、PNPLA6（SPG39）、Connexin47（SPG44）、AP4B1（SPG47）、KIAA0415（SPG48）；引起常染色体显性遗传的Atalasin（SPG3A）、Spastin（SPG4）、NIPA1（SPG6）、KI-AA0196（SPG8）、KIF5A（SPG10）、RTN2（SPG12）、SPGD1（SPG13）、BSCL2（SPG17）、REEP1（SPG31）、ZFYVE27（SPG33）、SLC33A1（SPG42）。该例患者经全基因扫描及DNA序列分析显示患者KIAA0196基因出现c.711＋3G＞A杂合剪切变异。KIAA0196基因是遗传性痉挛性截瘫8型的致病基因，为常染色体显性遗传方式。SPG8型成年起病，一般在20～30岁之间起病，以双下肢肌张力增高、痉挛步态为主要表现的单纯型痉挛性截瘫。
1999年Hedera等在分析一个白人HSP家系时在8q定位了一个新的常染色体显性遗传基因，两点连锁分析最大Lod值为5.51（θ＝0）。该位点位于8q23-q24 D8S1804到D8S1779大约6.2cm范围内，命名为SPG8。KIAA0196基因长约为59.7kb DNA序列，包含28个外显子，编码一种长度约1159aa的strumpllin蛋白，该蛋白的具体功能及变异蛋白的致病机制国内外未见相关研究报道。目前国内未见SPG8型病例的报道，到目前为止国外文献一共报道了7例SPG8型家系。2007年Valdmanis等报道了4个HSP家系，并对其致病基因进行分析发现其均为SPG8型，且在巴西家系中发现在KIAA0196基因位于14号外显子上c.1937G＞C的错义突变；在英国哥伦比亚家系在KIAA0196基因位于15号外显子上c.1956G＞T的错义突变。2013年de Bot等报道了一荷兰人家系中有10例患病的HSP病例，发现在KIAA0196基因位于17号外显子上c.2087G＞C的错义突变，为一新的致病突变位点。本文报道的患者存在KIIAA0196基因上c.711＋3G＞A杂合剪切变异，这在国内外尚未见相关报道，可能为一新发现的致病突变。HSP具体的发病机制尚不清楚，临床表现复杂，目前尚无有效的治疗方法，基因诊断有助于最后确诊。
