三例巨滤泡型甲状腺乳头状癌病例分析
甲状腺是人体最大的内分泌器官,其癌变率较高;甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)是甲状腺恶性肿瘤中最常见的类型,多见于女性患者,约占甲状腺癌的80%｡PTC的亚型较多,经典乳头状癌具有乳头形成,内部为纤维血管轴心,乳头类似树枝状,长短粗细不一,且多分支｡间质增生,常伴纤维结缔组织硬化,可见炎细胞浸润｡核增大､变形､细胞核拥挤紊乱､毛玻璃样或淡染,有时可见核沟､核内假包涵体等｡巨滤泡亚型甲状腺乳头状癌是PTC新增的亚型,除了其巨滤泡结构,形态学类似乳头状癌滤泡亚型｡肿瘤中大滤泡的面积>50%｡肿瘤周围可见包膜包裹,间质大量增生硬化或也可无增生硬化,主要为大滤泡的生长方式｡在扩张的巨大滤泡内富含浓稠的胶质,部分大滤泡靠近滤泡上皮的位置出现大小较均一的吸收空泡,偶见小乳头伸入滤泡腔内｡缺少典型的乳头状癌细胞核形态,部分滤泡上皮细胞低矮,细胞核呈细条状,类似扁平的内皮细胞｡因此,巨滤泡型PTC临床易误诊,尤其是在快速冷冻切片诊断中往往被诊断为腺瘤样甲状腺肿,或仅诊断为局灶滤泡上皮增生｡
1.材料与方法
1.1材料
收集3例郑州大学第一附属医院病理科2014~2015年诊断为巨滤泡型PTC患者的存档蜡块｡
1.2方法
3例标本连续4μm厚切片,HE染色｡免疫组化采用EnVision两步法,DAB显色｡一抗CK19､HBME1､CD56和Galectin3单克隆抗体,均购自北京中杉金桥公司｡用2例经典型乳头状癌为阳性对照,以PBS作空白对照,以癌旁正常甲状腺组织为正常内对照｡免疫组化结果以胞质和(或)胞膜上棕黄色颗粒状着色为阳性｡
2.结果
2.1临床特点
3例患者均为女性,年龄分别为35､41､63岁,2例因无意中发现颈部包块入院,1例因体检发现颈部包块入院｡B超均示实性回声,1例伴钙化｡临床初步诊断均为甲状腺占位｡
2.2眼观
3例肿物均位于右侧甲状腺,单结节,切面灰红色,质软,大小分别为0.6cm×0.5cm×0.5cm､0.5cm×0.5cm×0.5cm､2cm×1.5cm×1.5cm,均界清,质软,1例肉眼可见直径1.5cm钙化区｡
2.3镜检
肿瘤呈结节状,外附纤维假包膜,厚度不均,部分不完整｡肿瘤实质由大小不一的滤泡组成,富于胶质,其中大滤泡成分约占75%,部分滤泡腔靠近滤泡上皮处可见吸收空泡｡3例巨滤泡亚型PTC患者中有1例肿瘤内部完全由大小不一的滤泡构成,未见硬化的纤维间质,另2例可见硬化的纤维间质将肿瘤细胞分割成片,但间质成分较少｡多数大滤泡呈长椭圆形模式生长,少数大滤泡形态不规则｡大滤泡的上皮细胞不同于典型的PTC滤泡细胞,细胞体积中等,多呈低矮柱状,核体积大,约半数细胞核呈半透明,缺少典型的PTC“毛玻璃样”核特点､核沟及核内假包涵体难以见到｡部分滤泡上皮细胞受压变得极度扁平似内皮细胞样,部分滤泡上皮可形成小乳头结构伸入滤泡腔中｡部分肿瘤细胞形成类似经典乳头状结构,但乳头中心未见纤维小血管,部分乳头水肿｡部分肿瘤细胞形成小滤泡结构,一些小滤泡弥散的分布于大滤泡之间,一些小滤泡形成一片密集的聚集区｡密集小滤泡区的肿瘤细胞核具有PTC的典型核特征,可见核沟､核内假包涵体､细胞核体积增大､细胞核重叠和核膜畸形｡肿瘤细胞与正常细胞交界处有较厚的假包膜将两种成分分隔开｡该型在冷冻切片中较难得出正确诊断,本组3例在冷冻切片中均未诊断为癌,1例诊断为(双侧)符合结节性甲状腺肿,局部滤泡上皮增生活跃,1例诊断为(右侧)腺瘤样结节性甲状腺肿,部分滤泡上皮增生稍活跃,1例诊断为(右侧)结节性甲状腺肿,局灶细胞生长活跃,不除外隐匿乳头状癌｡3例中2例为微小癌,均未发生淋巴结转移｡提示巨滤泡亚型PTC的组织学特点对提高其诊断率具有积极而重要的作用｡
2.4免疫表型
本组3例巨滤泡亚型PTC肿瘤细胞中CK19､HBME1均呈弥漫强阳性;Galectin3有1例中等程度阳性,其余2例弥漫强阳性;CD56均阴性｡肿瘤周边正常甲状腺组织CK19､HBME1､Galectin3均呈阴性,CD56均呈阳性｡
3.讨论
甲状腺是人体最大的内分泌器官,其癌变率较高,而PTC是甲状腺恶性肿瘤中最常见的类型,多见于女性患者｡PTC诊断主要根据其细胞核的特点:核增大､变形､细胞核拥挤紊乱､毛玻璃样或淡染,有时可见核沟､核内假包涵体等;部分病例可见钙化或砂粒体,这些病理形态特点在除PTC以外的甲状腺癌组织类型中罕见,一旦出现强烈提示为PTC｡巨滤泡亚型PTC是除其具有巨滤泡结构外,形态上高度类似PTC滤泡亚型的变种｡巨滤泡亚型PTC由AlboresSaavedra等首次报道,常有包膜包裹,包膜完整,间质稀少,以大滤泡成分为主｡肿瘤细胞缺少典型的乳头状癌细胞核形态,一些滤泡上皮类似扁平的内皮细胞｡另有一些细胞的细胞核核体积增大,呈半透明｡因此,这些乳头状癌易误诊为甲状腺良性病变,如甲状腺肿或大滤泡性腺瘤｡该亚型乳头状癌淋巴结转移率低,被认为是预后良好的肿瘤｡
Erol等报道的患者平均年龄41岁,4例女性(80%)和1例男性(20%)｡平均随访时间7.2年(5.3~11.2年)｡病理肿瘤直径<1cm者2例,1.1~2cm者2例,2.1~3cm者1例｡多病灶的肿瘤占20%(1/5),其余均为单病灶｡部分病例在镜下可见巨滤泡结构和微滤泡同时存在,部分巨滤泡结构的细胞表现明显的核膜畸形､核沟､稀疏的假包涵体｡其中一部分巨滤泡细胞核深染并在胶质中出现空泡｡5例巨滤泡亚型平均随访7.2年,均未发现肿瘤入侵软组织和血管以及死亡和远处转移,颈部淋巴结转移率为20%,但局部区域复发率较高(60%)｡Fukushima等报道5例患者术前超声检查,2例被诊断为良性结节,其余3例怀疑有PTC;细胞学结果表明,3例为PTC,其余2例被诊断为不确定良恶性｡所有患者均行甲状腺切除伴淋巴结清扫｡3例患者接受中央淋巴结清扫,其余2例患者行改良根治性颈淋巴结清扫｡虽然这些患者临床表现均无明显的淋巴结转移或巨大甲状腺外扩展,但其中3例患者经病理确诊有淋巴结转移｡所有患者在随访期间(145~235个月)存活无癌复发｡肿瘤体积大者大体观察呈红褐色果冻样;镜下肿瘤主要由巨滤泡组成｡滤泡测量直径>200μm,内衬扁平或立方上皮细胞｡肿瘤直径只有10mm的患者,其切片中有些巨滤泡内出现小的乳头状突起,周围正常滤泡中含有较多嗜酸性胶质,呈扇形突出｡Yeo等报道71例患者中肿瘤浸润包膜占25%,甲状腺外扩展占12%,淋巴管浸润占11%,淋巴结转移占26%,骨转移占5%,肺转移占5%,经治疗痊愈占90%,无瘤生存占7%,死亡占2%｡提示其淋巴结转移率低,预后良好｡巨滤泡亚型因其大滤泡结构,不典型的乳头状癌细胞核,并且滤泡中含有丰富的胶质等原因,很多情况下细胞学和冷冻切片中做出正确的病理诊断均十分困难｡尤其是在冷冻切片中,淋巴结中可能出现巨滤泡结构或完全由巨滤泡组成,使病理医师较难区分甲状腺癌转移的淋巴结和甲状腺异位｡
在Yeo等回顾性分析71例巨滤泡亚型PTC,女性∶男性为3.6∶1,平均年龄41岁,巨滤泡亚型PTC大小各异,从0.3~11cm不等,平均3.8cm,肿瘤位于左侧甲状腺占58%,位于右侧甲状腺占39%,双侧甲状腺均占3%,术前细针穿刺细胞学检查结果诊断良性占29%,不典型增生占20%,滤泡型肿瘤占14%,PTC占37%,冷冻诊断为良性病变占45%,滤泡性腺瘤占18%,滤泡型肿瘤占4%,PTC占32%｡巨滤泡型乳头状癌在临床病理诊断中十分困难,特别是与结节性甲状腺肿和滤泡型腺瘤等病变鉴别｡有文献报道部分病例直到出现转移后才得到确诊｡本组3例巨滤泡亚型PTC的术中冷冻切片2例诊断为符合结节性甲状腺肿,1例诊断为腺瘤样结节性甲状腺肿｡免疫组化检查对鉴别巨滤泡型PTC与滤泡型腺瘤和结节性甲状腺肿有一定帮助｡黄坊等报道的2例巨滤泡型PTC免疫组化标记HBME1､CK19均呈弥漫强阳性,S100､TPO､34βE12均灶阳性,强度弱至中等,CD56均阴性｡在Yeo等报道TTF1､Galectin3､HBME1､CK19､CK7､CK17､CK(AE1/AE3)和S100蛋白均呈阳性,Calcitonin､CK20､p53均呈阴性｡在Chen等学者的相关研究中HBME1在PTC组织中阳性率高达77.1%,其在非癌组织中的阳性率仅为5.77%(P<0.05),两者间差异有统计学意义｡HBME1表达在巨滤泡型PTC中有较高的灵敏度(94.5%)和特异性(77.08%)｡Pusztazeria等报道1例巨滤泡亚型PTC患者其BRAF基因检测未突变｡Yeo等对2例巨滤泡亚型PTC患者进行BRAF､NRAS､HRAS和KRAS基因检测,其结果均未突变｡但因检测的病例数量较小,需进一步扩大大样本数据证实｡本组肿瘤细胞免疫组化标记CK19､HBME1均呈弥漫强阳性,Galectin3有1例呈中等阳性,其余2例呈弥漫强阳性,CD56均呈阴性｡肿瘤周边正常甲状腺组织CK19､HBME1､Galectin3均呈阴性,CD56呈阳性｡
结合本组报道及相关文献复习,肿瘤细胞CK19､HBME1､Galectin3均呈弥漫强阳性及CD56均呈阴性是PTC各亚型的共同特征,对确诊PTC有重要意义｡临床病理工作中若遇到这种大滤泡结构,内部胶质丰富,间质硬化较少,部分细胞核半透明,核膜畸形,应注意观察是否同时伴小滤泡聚集区,大滤泡的滤泡上皮是否形成小乳头或者扇形突起伸入滤泡腔,往往这些结构中肿瘤细胞的细胞核更具有经典PTC特征,同时行免疫组化染色可协助诊断,提高巨滤泡亚型PTC诊断的正确率｡
