老年房颤患者难治性痛风药物治疗病例分析
随着人民生活水平的提高和生活方式的改变，痛风的发病率越来越高。而老年痛风患者常伴有多种疾病，如心血管疾病，这使其临床治疗更为棘手。因此，对于这类患者的个体化治疗和健康教育显得尤为重要，是改善患者预后的关键。笔者作为心内科临床药师通过参与1例老年房颤患者难治性痛风药物治疗，并查阅复习国内外相关指南和文献对该病例进行分析，探讨临床药师在老年房颤患者合并痛风治疗的临床思维，以期为临床药师参与痛风的临床治疗提供借鉴意义。
1.病例介绍
患者，刘某，男，79岁。因“发现血压升高18年，房颤8年余，胸闷气促2d”于2012年1月30日入院。患者1994年发现血压升高，最高达200/120mmHg，自述规律服用降压药物。2004年因“心悸”发现心房纤颤，曾服用“华法林”治疗，平素无明显心悸、气促等症状。2010年患者再次因“胸闷心悸”就诊于我院，诊断为“高血压3级房颤”，予降压、抗凝、控制心室率等治疗，好转后出院，院外规律服用地高辛0．125mgqd，氯沙坦钾50mgqd，呋塞米20mgqd、螺内酯20mgqd，无胸闷、气促、心悸等不适。2d前无明显诱因出现胸闷气促，无胸痛、呕吐、咳嗽等不适，为进一步诊治入院。患者无糖尿病、肾病等病史，无吸烟、饮酒史。曾有“先锋霉素、清开灵”过敏史。入院前曾服用过华法林、地高辛、氯沙坦钾、单硝酸异山梨酯、辛伐他汀、呋塞米、螺内酯。入院体格检查示T35.8℃，P76次/分，R20次/分，BP176/100mmHg。颈静脉无怒张，双肺未闻及干湿啰音。心率89次/分，律不齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双侧足背、踝部水肿，右食指及双侧趾跖痛风石。实验室检查示WBC10．84g•L－1，NEU73．6%;ALT27U•L－1，AST48U•L－1，Alb44.7g•L－1;Bun7.3mmol•L－1，CR99μmol•L－1，胱抑素1.49mg•L－1，UA654μmol•L－1;心肌酶正常;尿pH6.0。入院诊断为:(1)高血压3级，高血压心脏病;(2)心律失常，持续性房颤。入院后给予氯沙坦、氨氯地平控释片、华法林、比索洛尔、地高辛、呋塞米、螺内酯治疗，1月31日晚患者诉左下肢疼痛，查体见左下肢稍肿胀，皮温稍高，考虑痛风发作，给予口服依托考昔0．12gqd，碳酸氢钠1gtid，临床药师建议停呋塞米、螺内酯，加用胃黏膜保护剂，医生采纳。2月2日患者诉双侧膝关节痛，查体见双膝关节红肿，皮温稍高，左下肢肿胀较前明显消退。3日凌晨1点患者右手食指红肿热痛，双上较前红肿，双膝关节疼痛明显，双足背、踝部水肿消失，给予口服氨酚双氢可待因1片，10点停用依托考昔，给予秋水仙碱首剂1mg，后每小时0．5mg，总量6mg，服用过程中无恶心、呕吐，疼痛未明显缓解，20点再次口服氨酚双氢可待因1片。4日下肢水肿基本消退，右手食指关节肿胀较前消退，双上肢红肿明显，膝关节疼痛无明显缓解，患者诉近两日便秘，给予口服乳果糖口服液15mL。5日腹泻5次，6日仍诉双侧膝关节、右手食指关节疼痛，查体见双上肢红肿明显消退。给予氨酚双氢可待因片1片。7日轻度腹痛，稀便3次，双侧膝关节疼痛仍未缓解，双上肢红肿消退。8日起均在疼痛时临时给予氨酚双氢可待因片1片。11日患者仍诉膝关节、右手食指疼痛，查体见双膝关节皮温高，未见红肿，右手食指关节再次肿胀，大便正常，无腹泻，给予口服秋水仙碱1mgtid。14日再次腹泻，秋水仙碱减为0.5mgbid，临床药师建议停用，医生采纳。16日患者诉膝关节、右手关节疼痛明显缓解，红肿消退，出院，给予口服别嘌醇0．1mgtid，碳酸氢钠片1gtid。患者2月13日复查UA510μmol•L－1，15日UA466μmol•L－1。
2.病例分析
痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴，自然病程可分为急性发作期、间歇发作期、慢性痛风石病变期。该患者为老年男性，临床药师询问得知有10余年痛风病史，食指及趾跖痛风石形成。入院后患者UA高达654μmol•L－1，先后出现左下肢、双侧膝关节、右手食指肿痛，痛风性关节炎诊断明确。
2.1 痛风急性发作的诱因痛风发作常存在一定诱因，如进食高嘌呤食物、饱餐饮酒、受凉受湿、脚扭伤、穿紧鞋走路过多、手术、感染等，长期反复发作者可能没有明确诱因。临床药师询问得知患者入院前2d曾喝老火汤，老火汤内含有大量嘌呤，导致摄入过多，此外，天气寒冷也是引起体内大量尿酸盐结晶析出的因素。不容忽视的是，该患者高龄，肥胖，合并多种心血管疾病，长期服用多种治疗药物，痛风病史10余年，初期发作每年1～2次，近年增加至每年4～5次，平时未曾服用降尿酸药物，此次入院UA明显升高。由此可见，对于此类患者，极易引起痛风发作。
2.2 痛风急性发作的用药时机急性发作期治疗原则在于迅速有效地缓解和消除急性发作症状，药物应及早、足量使用，见效后逐渐减停，治疗成功的关键不在于选择何种药物，而在于用药的时间是否足够早，使用越早，越能有效控制症状，因此，最好在发作24h内使用。患者住院期间诉下肢疼痛即给予足量药物控制，但效果欠佳，临床药师询问得知患者入院10余天前曾出现膝盖、足趾、指间、足踝关节疼痛，一直未完全缓解。因此，疗效不佳的原因在于院外发作时未及时用药控制。另外，该患者属于反复发作的慢性痛风性关节炎，痛风性滑膜炎很难达到完全缓解。
2.3 痛风急性发作的药物治疗方案我国《原发性痛风诊断和治疗指南》指出，痛风急性发作药物治疗有3种选择:非甾体抗炎药(NSAID)、秋水仙碱和糖皮质激素。急性发作期不进行降尿酸治疗，已服用降尿酸药物者发作时不需停用，以免引起血尿酸波动，延长发作时间或引起转移性发作。该患者入院后选择依托考昔。指南指出各种NSAID均能在24h内明显缓解急性痛风症状，因此可作为首选药物，疗程短，多数患者耐受性良好。依托考昔是目前唯一被批准用于急性痛风性关节炎的COX-2抑制剂，推荐剂量为120mgqd，最长使用8d。治疗3d，患者下肢肿痛虽有明显缓解，但出现其他关节痛风进行性发作，从胃肠道及心血管系统不良反应考虑，依托考昔均不宜长期继续使用。同时，该患者之前未服用降尿酸药物，尿pH为6，痛风发作时加用碳酸氢钠可碱化尿液，有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出。选用秋水仙碱继续患者痛风治疗。秋水仙碱对症状出现在24h内的急性发作效果较好，2/3患者数小时见效，一旦发作已持续数天则疗效不佳。另外，秋水仙碱毒副作用明显，与剂量相关，大剂量冲击疗法50%～80%的患者在出现疗效前即已出现胃肠道副反应，从而限制了在临床的应用。该患者给予6mg，关节红肿逐渐消退，疼痛缓解不明显，再次证明患者痛风性滑膜炎难以完全缓解。秋水仙碱使用后第2天出现腹泻，持续3d。患者高龄，经胱抑素求得GFR为51.59mL•min－1，传统冲击疗法易产生药物不良反应，加之为房颤患者，心脏电生理不稳定，腹泻容易引起电解质紊乱，导致恶性心律失常的发生。FDA最新秋水仙碱药物指引(2009)、NPS2010、BSR2007、《台湾痛风与高尿酸血症诊疗指引》均推荐症状首次出现时首剂给予1.2mg，1h后给予0.6mg。我国指南推荐一种秋水仙碱小剂量疗法，即0.5mgbid，不良反应明显减少，但起效较慢，48h的疗效与NSAID相似，如无禁忌证，在开始用药第1天，可合用NSAID。评估该患者的获益与风险，秋水仙碱大剂量冲击疗法非最佳方案，可选用上述两种方法。对反复发作的痛风患者，除了要避免诱发因素，还应使用小剂量秋水仙碱(0.5mgbid)或NSAID维持治疗以预防再次急性发作。患者停用秋水仙碱7d后，右手再次肿胀，故应在大剂量冲剂疗法48h后，在腹泻停止后，及时使用小剂量秋水仙碱，对于70岁以上剂量需减半，可给予0.5mgqd。1mg/tid，剂量过大，导致患者再次腹泻，影响药物使用。患者住院期间痛风反复发作，2周后症状缓解，但仍有疼痛。一般痛风必须等到急性发作期平息至少2周后才开始降尿酸治疗，但对于痛风性滑膜炎很难完全缓解的部分慢性痛风性关节炎患者，不能等到完全控制后才开始使用降尿酸药物。因此该患者启用别嘌醇是合适的，且应用别嘌醇可改善心衰患者预后，但应从小剂量开始(0.1mgqd)，缓慢加大剂量(每3～4周加1次)，使UA缓慢、平稳降至目标值(＜357μmol•L－1)，然后以最小有效剂量长期甚至终身维持，同时在开始使用降尿酸药物时，待腹泻完全缓解后，开始服用低剂量秋水仙碱(0.5mgqd)至少1个月，以预防急性关节炎复发。患者别嘌醇起始剂量过大，易导致UA急剧下降而诱发急性发作，且对高龄患者而言，大剂量初次使用将承担更大的药物不良反应风险。
2.4 该患者最佳治疗方案该患者多关节痛风反复发作，有消化道出血、脑卒中病史，心功能不全，NSAID长期使用不易耐受，秋水仙碱冲击疗法后出现明显药物不良反应，且疗效不佳。由于激素可有效治疗痛风急性发作，适用于不能耐受NSAID和秋水仙碱、有肝肾功能不全或心力衰竭者。因此，该患者痛风发作时可考虑给予糖皮质激素，口服强的松20～30mg•d－1，2～3d，之后每1～2d减少5mg，10～14d渐减完，或3d后停药，同时避免停药后症状“反跳”，加用小剂量秋水仙碱(0.5mgqd)。糖皮质激素不适于长期使用，短期使用不良反应较少见。痛风可分为尿酸排泄减少型、尿酸生成增多型、既有尿酸生成增多，又有排泄减少的混合型3种类型。可检测患者24h尿尿酸排泄量，判定高尿酸血症的分型，如果为尿酸生成增多型，选用别嘌醇，如果为尿酸排泄减少型，选用苯溴马隆。据统计，我国痛风患者中，约10%为尿酸生成增多型，90%为尿酸排泄减少型，因此，该患者未给予监测24h尿尿酸排泄量的情况下，可首选苯溴马隆(50mgqd)进行治疗。
综上所述，该患者可先用短期激素疗法，期间可加用胃黏膜保护剂，停用激素后加用小剂量秋水仙碱和苯溴马隆，碱化尿液，将尿pH维持在6.2～6.9，嘱其多喝水，保证每日饮水量在1500mL以上，从而既可迅速缓解症状，又可降低尿酸，预防再次急性发作。此外，急性发作期患肢应休息并局部冷敷，有助于症状控制，缓解疼痛。
3. 干预结果
患者为高血压心脏病，持续性房颤，导致慢性心功能不全，利尿剂是改善心功能不全最有效的药物，但利尿剂会影响血尿酸水平，患者目前处于痛风急性发作期，临床药师根据患者症状和体征评估其心功能Ⅰ级，可以暂缓利尿剂治疗，因此建议医师停用呋塞米、螺内酯，医师采纳。临床药师追问病史得知:患者2009年10月因TIA入院，期间服用抗血小板、抗凝药物后发生消化道出血，出现短暂意识模糊，心率血压下降。此次入院无胃肠道不适，虽选择了胃肠道反应相对较少的COX-2抑制剂，但同时使用华法林，临床药师建议应加用胃黏膜保护剂，临床医师采纳。患者为持续性房颤，《2010年ESC房颤治疗指南》指出，在房颤治疗前应对患者进行CHA2DS2-VASc评分和HASBLED评分，以评估患者血栓形成危险度和出血风险。该患者为79岁男性患者，既往有高血压病史、TIA，且存在心功能不全，按照评分标准，其CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分分别为5分和4分，为卒中和出血高危患者。推荐使用华法林抗凝治疗(IA);但在抗凝治疗期间应监测凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INＲ)，并密切观察患者有无出血发生。入院检测INＲ値为1．01，提示患者院外并未规律服用华法林，考虑患者年龄偏大，存在心功能不全等，因此药师建议给予华法林1．25mgpoqd。2月4日复查INＲ为1．87，2月6日复查INＲ为2．07，临床药师考虑患者短期内INＲ上涨幅度过大，且为出血高危人群，建议华法林减量，2月8日华法林减量为0．625mgpoqd。2月10日复查INＲ为3．48，临床药师建议停用华法林，医师采纳，患者未出现瘀斑等出血症状。2月13日复查INＲ为2．91，2月15日复查INＲ为1．81，结合患者住院期间的INＲ波动水平，2月16日出院医嘱华法林给予0．625mgpoqod。患者14日腹泻，腹泻一方面会导致电解质紊乱，由于患者为持续性房颤，心脏电生理不稳定，腹泻容易引起电解质紊乱，导致恶性心律失常的发生;另一方面会导致肠道菌群失调，减少维生素K的吸收，导致INＲ升高。因此，临床药师建议立即停用秋水仙碱，临床医师采纳。对于小剂量秋水仙碱疗法和别嘌醇的剂量问题，由于错过最佳干预时机，所以在该病例中并未体现，但事后已与临床沟通，医师表示今后采纳。
4.讨论
对于痛风反复发作的患者，临床药师应详尽了解患者的饮食、生活及用药史，并有针对性的进行用药教育，从而尽可能避免诱因，减少发作次数。对于发作频繁的患者，应教育其在发作后及时就医，因为开始使用药物时机的早晚远比具体选用哪一类药物更重要，越早开始用药，症状缓解得越快、越彻底。同时要告知患者尿酸越早达标，越持续达标，则预后越好，尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键。碳酸氢钠可碱化尿液，增加尿酸排出和降低血尿酸，服用目的是维持尿pH在6.2～6.9，有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出。但对心衰、水钠潴留的患者，可因钠负荷过高加重水肿，因此尿pH在6.2～6.9范围内的可不必使用。用药期间临床药师需密切监测尿量、体重和心功能。对于痛风急性发作，秋水仙碱传统大剂量疗法对70岁以上患者不太适用，可采用小剂量疗法或FDA推荐的冲击疗法，既可降低药物不良反应，又能保证疗效。同时需把握秋水仙碱使用的最佳时机，应在出现症状后24～48h应用，越早效果越好，超过48h效果较差。老年患者，秋水仙碱维持剂量需减半。痛风急性发作治疗需结合患者具体情况和病情特点来分析。临床上部分慢性痛风性关节炎患者，其痛风性滑膜炎很难达到完全缓解，对这些患者不能机械地等到急性发作完全控制后才开始使用降尿酸药物，但需加用小剂量秋水仙碱或NSAID维持治疗以预防再次急性发作。该患者秋水仙碱使用后第1天表现为便秘，使用了一剂通便药，第2天出现腹泻，提示我们使用秋水仙碱大剂量冲击疗法，部分患者胃肠道反应可能存在滞后现象，特别对老年、长期便秘患者，故应观察2～3d，期间慎用润肠通便药物。在制定药物治疗方案时，临床药师需详尽了解患者用药史、既往史，重视特殊人群的药物使用注意事项。由于该病例为心内科病例，临床医师往往对于非专科用药掌握不够，作为专科临床药师可以以此为工作切入点，协同医师一起为患者制定个体化治疗方案。此外，临床药师需结合工作实践，积极关注国内外最新药物治疗进展，不断更新药物治疗观念，为临床提供优质的药学服务。
