急性淋巴细胞白血病合并强直性脊柱炎病例报告
1.病例报告
患者男,16岁｡因“确诊急性淋巴细胞白血病8个月余,双膝关节疼痛1个月,加重伴肿胀1周”于2016-02-29入甘肃省人民医院｡患者于入院前1个月无明显诱因出现双膝关节疼痛,疼痛呈间断性发作,可耐受｡随后出现骶髂关节疼痛,尤以晨起明显,自觉僵硬感,于活动后减轻,此后疼痛伴僵硬感逐渐向腰背部延伸,1周前患者原有症状加重伴双膝关节肿胀｡遂就诊于甘肃省人民医院血液科｡
既往于当地医院确诊为ALL,并给予8个周期化疗(具体方案及剂量不详),期间行6次鞘内注射｡治疗过程顺利,病情持续缓解｡既往有输血史､青霉素过敏史｡T36.3℃,P90次/min,R20次/min,Bp105/70mmHg(1mmHg=0.133kPa),轮椅推入,全身皮肤黏膜未见明显出血点,浅表淋巴结未触及,胸骨无压痛,心肺腹未见明显异常｡双下肢膝关节肿胀,压痛明显伴活动受限｡右侧下肢“4”字试验(+),枕壁试验(+)｡
实验室检查:白细胞9.0×109L-1,红细胞4.45×1012L-1,血红蛋白119g/L,血小板339×109L-1;总蛋白76.4g/L,白蛋白38.5g/L,球蛋白37.9g/L,总胆红素8.4μmol/L,氨酸">丙氨酸氨基转移酶9U/L,天门冬氨酸氨基转移酶10U/L,肌酐66.7μmol/L,尿酸285μmol/L,血糖5.26mmol/L,肌酸磷酸激酶23.7U/L,C-反应蛋白133.7mg/L｡弥散性血管内凝血诊断指标,纤维蛋白(原)降解产物1为5.70μg/mL;D-二聚体1.4μg/mL,活化部分凝血酶时间43.6s;纤维蛋白原7.64g/L,血沉87mm/h,人类白细胞抗原B27测定(流式细胞仪)HLA-B27阳性,自身抗体全套阴性｡腹部彩超示,双侧颈部､腋窝多发淋巴结肿大,双侧腹股沟区淋巴结可见,肝胆胰脾及双肾未见明显异常｡胸部正位片未见明显异常｡骶髂关节CT示,双侧骶髂关节对称,关节间隙未见明显变窄,关节面欠光整,关节面下骨质密度增高,髂侧面为著,周围软组织未见明显异常改变,椎小关节增生硬化｡骨穿结果示,(1)粒系增生,占有核细胞的62.5%,细胞形态大致正常;(2)红系增生,占24.0%,细胞形态未见明显异常;(3)偶见幼淋巴细胞;(4)巨核细胞易见,血小板不少;(5)未见寄生虫｡外周血象:细胞形态未见明显异常,血小板不少｡诊断为ALL-缓解期｡流式报告示,有核细胞5.1×105,CD19(+)细胞占有核细胞的0.62%,异常细胞群占有核细胞的0.17%,CD10和CD34强表达,CD19表达,CD33和CD45弱表达,CD20和CD38不表达,可见异常B淋巴细胞｡
入院后确诊为ALL(中高危组)､强直性脊柱炎｡首次治疗应用柳氮磺吡啶+帕夫林+依托考昔(60mg,口服,1次/d)等药物对抗免疫及改善疼痛,患者症状缓解后出院｡
于2016-08-05再次入院查血常规:白细胞186.9×109L-1,淋巴细胞152.19×109L-1,淋巴细胞比率81.4%,单核细胞计数31.92×109L-1,红细胞2.27×1012L-1,血红蛋白44.0g/L,血小板33×109L-1;总蛋白61.3g/L,白蛋白38.5g/L,丙氨酸氨基转移酶86U/L,天门冬氨酸氨基转移酶48U/L,肌酐34.3μmol/L,尿酸285μmol/L,血糖5.26mmol/L,肌酸磷酸激酶23.7U/L,C-反应蛋白133.7mg/L｡免疫功能:免疫球蛋白M(IgM)0.44g/L;血沉,107mm/h;弥散性血管内凝血诊断指标:D二聚体1.86μg/mL,纤维蛋白原5.54g/L;人类白细胞抗原B27测定(流式细胞仪)HLA-B27阳性;自身抗体全套未见明显异常｡骨穿结果示,骨髓增生极度活跃;(1)淋巴结细胞异常增生,占有核细胞的97.5%,其中原幼淋巴细胞占96.0%;(2)粒､红两系受抑;(3)巨核细胞可见,血小板较少;(4)未见寄生虫｡外周血象:原幼淋巴细胞占89%,血小板少见｡确诊为ALL-复发｡腹部超声提示中度脾大;心脏彩超未见明显异常｡
二次入院诊断为ALL(普B高危)-复发合并强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)｡给予VDCD方案化疗(长春新碱1.5mg/m2,d1､d8､d15､d22;去甲氧柔红霉素8～10mg/m2,d1､d8､d15､d22,培门冬酶2500U/m2,d8､d22即4350U,地塞米松8mg,d1~d22),给药全部为静脉滴入,给予抗生素预防感染,并给予输注血小板､红细胞悬浮液､水化､碱化､保肝､保护胃黏膜和止吐等对症支持治疗,嘱患者注意口腔､肛周护理｡化疗第11天复查血常规:白细胞0.6×109L-1,淋巴细胞0.45×109L-1,淋巴细胞比率73.8%,红细胞2.27×1012L-1,血红蛋白63.0g/L,血小板70×109L-1;化疗好转后出院,院外继续口服地塞米松片｡患者病情平稳,拟行下一次化疗｡
2.讨论
国外报道青少年白血病的发生率为每年2.26/10万,上升1.9%｡在整个白血病群体中,儿童(0～14岁)占1/3,青少年(15～19岁)占10%,其中淋巴性白血病占81%,儿童ALL生存率为73%,青少年生存率仅为44%｡由于化疗策略的改善,近年来结果显示青少年ALL疗效已有明显提高｡ALL可在不同阶段人群中发病,年龄是其独立预后因素｡此外,肿瘤生物学特性与预后及治疗疗效的相关性也有重要作用｡ALL的发病较为复杂,考虑该患者情况多与遗传学及机体免疫功能紊乱有关｡AS属于血清反应阴性脊柱关节病,好发于青年男性｡其发病机制尚不明确,推测其发病多与特定免疫遗传表型相关及免疫功能紊乱所致｡该患者患病及ALL复发可能是由遗传表型发生异常､多年免疫紊乱及功能低下等多重因素作用的结果｡ALL合并AS目前国内外报道尚少,预后较差｡
急性白血病是由于造血干细胞基因异常导致的克隆性细胞增殖或分化凋亡受阻,因此大多数急性白血病都存在染色体及基因异常｡在白血病的相关研究中,有报道提出其发病可能与HLA-DR53有关,推测其可能涉及的机制有,病原微生物致癌基因的分子模拟,机体免疫监视的缺失,或者是连锁不平衡｡HLA-B27属于MHC-I类分子,基因编码在6号染色体,其与AS的发病有密切相关性早已达到国内外研究的共识｡Au等研究发现,正常人群HLA-B27的阳性率低于急性白血病患者,HLA-B27阳性者患急性白血病的风险升高,在所有HLA-B27阳性的恶性血液病中有4例同时患有AS,但都是淋巴细胞恶性疾病｡该患者与此相符｡AS合并急性髓细胞白血病目前有5例报道,AS合并急性早幼粒细胞白血病有1例报道,AS合并骨髓增生异常综合征有4例报道,AS合并ALL有1例报道,均为HLA-B27阳性｡HLA-B27是否与白血病致病机制相关,从而导致白血病的易感,仍需未来进一步探索｡既往报道中多以AS为首发,合并恶性血液疾病在后｡该例患者ALL发病在前,AS发病在后,但不排外AS处于发病早期未得到及时的诊治及重视｡两者之间究竟是巧合还是有关联,尚不确定｡推测其可能是免疫系统损害,当机体免疫功能受损,骨髓细胞发生畸变时逃脱机体免疫的清除而致白血病｡在免疫学机制中,体液和细胞免疫均发生改变｡国际上关于AS合并恶性肿瘤的研究很少｡对于AS患者发生肿瘤的风险目前也尚无定论｡有研究证实,患有多种自身免疫性疾病者可增加发生肿瘤的风险｡ALL合并AS的原因还不完全清楚,可能由于AS患者本身机体免疫功能紊乱,免疫监视功能下降,肿瘤细胞逃脱机体免疫的清除所致,同时自身免疫反应､慢性炎症以及治疗药物等均可能参与｡
该例患者在ALL持续缓解时出现骨髓复发,其复发原因有待思考｡白血病的复发是一个在总体环境下多重因素作用的结果｡ALL的复发受白血病细胞和宿主特点及骨髓微环境等多因素的影响,其机制异常复杂,可能是多水平､多方面的异常或改变相叠加,最终导致复发｡髓内复发疗效较差,尤其是早期复发,复发时间越早,其预后越差｡虽骨髓细胞形态学检查仍作为目前评估骨髓缓解或复发的依据,但敏感性低,不能提示早期复发｡而流式细胞术定量监测微小残留病变水平要比形态学灵敏度至少提高100倍,特异性更好｡化疗过程中微小残留病变水平是预测复发的独立因素｡
AS系自身免疫性疾病,推测该患者可能由于未及时诊治或治疗不规律,以至于免疫异常造成造血组织损伤促使白血病发病或复发｡目前,危险度分层的标准尚未很精确的对预后进行预测,需尽快发现新的预后不良相关因素,且将其用于指导临床分层及治疗,并找出ALL复发相关危险因素,为将来减少复发和研究其相关基因分子奠定基础｡本研究存在一些局限性,ALL与AS的关系尚有待进一步长期前瞻性观察研究｡当ALL缓解期发现AS时,应密切监测ALL的病情变化,观察其病情变化是否与AS有相关性,以期进一步提高对该病的认识,早期诊断和治疗,在控制AS本身的炎症和进展基础上行有效的化疗及支持治疗,以期改善患者的生活质量｡
