成人慢性乙型肝炎合并急性淋巴细胞白血病病例报告
机体对HBV特异性细胞免疫反应的活力、多样性及效应功能是HBV感染后转归的关键，因此，HBV在体内持续存在及复制是引起机体免疫功能紊乱和肝炎慢性化的主要原因。近年来，有关乙型肝炎并发血液病的报道逐渐增多，现将临床工作中遇到的１例成人慢性乙型肝炎合并急性淋巴细胞白血病的病例报告如下。
临床资料
患者男性，46岁，因“反复腹胀、乏力、纳差１年，加重1个月”，于2012年5月1日来青海省人民医院消化科就诊。
既往史：患者曾于2011年5月无诱因反复出现上腹饱胀不适、消化不良，油腻饮食后加重，时感腹部隐痛不适，全身疲乏无力、纳差。2011年12月上述症状加重，门诊查肝功能轻度异常，以“肝功不全，腹胀原因待查”收住入院。自发病以来无呕血、黑便，无鼻出血及齿龈出血，精神状态一般，睡眠尚可，大便２～３次/ｄ，尿量约170ml/24h，近期体质量无明显减轻。患者于1990年发现乙型肝炎，未行正规治疗及检测，患者母亲、弟弟及妹妹均患乙型肝炎，无烟酒嗜好，无服用中药史。患者神志清，精神欠佳，慢性肝病面容，全身皮肤黏膜无黄染，未见出血点及瘀斑，未见肝掌及蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未触及，巩膜略黄染；上腹部饱满，未见腹壁静脉显露，肝肋下未触及，脾脐下１横指，过正中线２cm，质中，表面光滑，肝脾区无叩痛。
血常规：白细胞4.18×109/L、中性粒细胞百分比（N％）65％、单核细胞百分比（M％）10.1％、淋巴细胞百分比（L％）30％，血红蛋白（Hb）131.0ｇ/L，血小板（PLT）68.1×109/L，血沉５mm/H；
肝功能：ALT 145 U/L、AST 85 U/L、TBiL 34 μmol /L、DBil 11 μmol/L、Alb 35ｇ/L、GGT 132 U/L、ALP 89 U/L；
凝血功能：凝血酶原时间（PT）13.4s、凝血酶原活动度（PTA）60％；肝炎病毒标志物：HBsAg阳性、抗-HBe阳性、抗-HBc阳性；
HBV DNA定量：1.0×104拷贝/ml；HCV阴性；肝纤维化指标：Ⅲ型前胶原220.43 ug/L，Ⅵ型胶原128.60 ug/L，透明质酸268.68 ng/ml；
肿瘤指标：糖类抗原（CA）72-40.25 IU/ml，癌胚抗原2.44 ng/ml，甲胎蛋白3.28 IU/ml，铁蛋白150.84 ng/ml，CA19-924.43 U/ml；自身抗体谱阴性，抗核抗体（ANA）阴性，抗线粒体抗体阴性；免疫球蛋白A 40.0 mg/dl，免疫球蛋白M51.7 mg/dl，补体C37 4.3 mg/dl，Ｃ-反应蛋白1.90 mg/dl。
腹部CT：提示肝右叶钙化灶，脾大，肝门部及腹膜后多发肿大淋巴结，双侧少量胸腔积液；腹部大血管彩超提示下腔静脉未见异常；胃镜提示慢性浅表性胃炎；肠镜检查提示直乙状结肠炎症。
入院治疗：期间患者无发热、皮肤黏膜出血、贫血等症状，而患者腹胀、纳差、全身疲乏无力逐渐加重，给予恩替卡韦0.5mg/d口服，抗病毒治疗及保肝对症治疗。
１周后复查肝功能：ALT 50 U/L、AST 33 U/L、TBiL 34μmol/L、DBil 17μmol/L、Alb 36ｇ/L、GGT 86 U/L、ALP 55 U/L；血常规：WBC 4.65×109/L、Ｎ％33.6％、Ｍ％0.4％、Ｌ％ 65.8％，血红蛋白（Hb）116ｇ/Ｌ，平均细胞血红蛋白量（MCH）25.7 pg、平均血红蛋白浓度（MCHC）299 g/L，血小板（PLT）58×109/L，血沉60mm/H；
经保肝抗病毒治疗后，患者肝功能基本恢复正常，而血常规中发现淋巴细胞比例明显升高，故立即行异常白细胞分类：N% 38％、Ｌ% 53％、M% 1％，可见幼稚细胞8％。骨髓穿刺：有核细胞增生明显活跃，淋巴系异常增生，原始 ＋幼稚淋巴细胞以大细胞为主，过氧化物酶染色阴性，盐热水试验：细胞未溶解；全片巨核细胞41个，血小板成簇可见。细胞形态学诊断：ALL（L2型）。行浅表淋巴结彩超扫描：双侧颈部、腋窝、腹股沟区淋巴结均可见。
转入血液科，选用VCP方案（即长春新碱 2mg／kg、强的松1mg／kg、环磷酰胺 1g/d）坚持治疗1周，考虑化疗药物可能诱发肝炎病毒复制，加重肝损伤，继续给予恩替卡韦0.5ｍg/d口服抗病毒治疗，１周后复查肝功能：ALT 40 U/L、AST 30U/L、TBiL 30μmol/L、DBil 14μmol/L、Alb 35ｇ/L、GGT 50 U/L、ALP 24 U/L；血常规：WBC 3.75×109/L、N％66.6％、M％0.5％、L％ 30％，血红蛋白（Ｈb）110ｇ/L，血小板（PLT）60×109/L，HBV DNA＜1.0×103拷贝/ml，患者病情好转出院。出院后定期门诊复查血常规、Ｂ超等，随访一年，病情平稳。
讨论
ALL是一种造血干细胞的进行性恶性增殖克隆性疾病，可在淋巴结、血液、骨髓、脾脏和其他器官中发现大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞。其诱因多见于辐射、病毒感染、某些毒素，如苯和一些化学试剂、药物等，染色体异常也在急性白血病的发生过程中发挥一定的作用。本病异质性大，具有不同的遗传学和免疫表型等特点。其发生、发展与机体免疫水平降低密切相关，尤其是细胞免疫异常。白血病患者常伴有Ｔ淋巴细胞亚群的数量改变和功能损伤，研究显示白血病细胞中CD 34阳性是白血病预后不良的标志。楼瑾等的研究结果表明，初发ALL患者自然杀伤细胞（NK细胞）免疫功能明显受损。一些研究认为，ALL伴髓系表达具有不良预后，完全缓解率低。ALL占儿童白血病发病率的 80％，发病率高峰多在3～7岁。ALL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20％。成人ALL具有不同于儿童 ALL的细胞和分子遗传学特征，与儿童相比相对预后不良，复发率较高。80％的成年人可获得完全缓解，治愈率则为30％～50％。如不给于治疗，寿命预期大约是3个月。儿童患者结果可能优于成年人，治愈率达80％。
该患者为中年男性，既往有乙型肝炎病史20余年，并且有家族史，乙型肝炎标志物提示“HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性”，HBV复制，转氨酶升高，诊断慢性乙型肝炎明确。但腹部CT检查发现肝门部肿大淋巴结，肝、脾肿大，需排除其他疾病，完善相关化验检查，均排除炎症性疾病、肿瘤、免疫系统疾病等，并且该患者入院后第一次化验血常规粒系未见异常，仅发现血小板略偏低，易被慢性乙型肝炎所迷惑，未引起重视，但患者消化道症状明显，主要表现为腹胀、消化不良、纳差等，因此仅从上述化验检查，疾病诊断较困难。经对症治疗后患者症状未见改善并且明显加重，后复查血常规发现粒系淋巴细胞比率明显升高，进一步完善骨髓穿刺、异常白细胞分类、全身浅表淋巴结扫描等，才明确诊断为ALL。各种造血系统疾病的发病，病毒感染可能具有一定的作用，乙型肝炎可并发多种类型的血液病，再生障碍性贫血、溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜或合并冷凝蛋血症等已有多篇文献报告，曾有报道慢性丙型肝炎中 ALL检出率较高，多见于儿童，并且有自发好转趋势，但成人慢性乙型肝炎合并 ALL淋巴细胞白血病甚为罕见。HBV感染可引起机体细胞免疫和体液免疫功能异常。目前研究认为细胞免疫反应是HBV感染后引起肝细胞损伤的主要机理。细胞免疫反应是通过杀伤性 Ｔ淋巴细胞，NK细胞及抗体依赖细胞毒作用而发生。有报道认为，ＮＫ细胞也可以通过其他淋巴细胞间的相互作用发挥调节特异免疫反应的作用。有研究表明，ＨＢＶ急性感染期的白细胞介素２水平高低直接影响到 ＮＫ细胞的活性，进而影响急性感染的预后。有研究发现，肝脏的上皮细胞在 Ｔ淋巴细胞免疫耐受和肝炎慢性化方面发挥了一定的影响。最近研究发现，Ｔ淋巴细胞内基因PD-1过量表达导致了T淋巴细胞在对抗病毒侵扰时出现的免疫病变过程。乙型肝炎并发血液病的机制可能有：
（1）病毒可直接损害骨髓干细胞与染色体，抑制造血细胞的分化和增殖；
（2）肝炎病毒介导的自身免疫性损伤，使造血功能受抑制；
（3）HBV主要通过细胞免疫机制损伤肝细胞，ALL患者主要存在细胞免疫异常，如T淋巴细胞、NK细胞等，两者之间可能存在交叉或者诱导，最终导致免疫功能减退或损伤。
血象和骨髓象分析作为血液病的基本化验检查，是掌握ALL详细病情、早期诊断的可靠依据，该患者有乙型肝炎病史且未进行正规的检查及治疗，此次以乏力、腹胀为主要症状入院，易造成漏诊、误诊。因此对于慢性肝病患者，应常规进行血液分析检查并且动态观察，疑似病例应及时行骨髓穿刺检查明确诊断。同时ALL化疗时，应继续给予保肝及抗病毒治疗。美国肝病学会慢性乙型肝炎诊治指南2013年精要指出：对于接受肿瘤化疗或确定疗程的免疫抑制剂治疗的慢性 ＨＢＶ感染者，推荐在启动化疗同时实施预防性抗HBV治疗，基线HBV DNA ＜2000 IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月。基线 HBV DNA水平较高（＞2000 IU/ml）的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点。对于预期疗程 ＜12个月或基线血清 HBV DNA检测不到的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定。对于预期疗程比较长的患者，应优先选用替诺福韦或恩替卡韦。干扰素（IFN）有骨髓抑制作用，应当避免选用。
