一例盐酸纳美芬罕见不良反应病例分析
患者，男，37岁，于2013年9月14日因“车祸致伤头部后持续头痛恶心3 h”入院，门诊以“创伤性中型颅脑伤、脑挫裂伤(右侧额叶)、蛛网膜下腔出血、颅骨骨折(右侧额部)”收治。
患者入院时神志清楚，查体合作，可准确回答医生问题，嗜睡，查体见右侧颞枕部有直径5 cm的帽状腱膜下血肿，体温：38.1℃，心率：87次/min，呼吸：18次/min，血压：136/84 mmHg，四肢活动自如，余查体正常。个人史当中无饮酒史及服用阿片类药物史。我院急诊头部CT提示：右侧额叶有一直径约为2 cm的脑挫裂伤，双侧蛛网膜下腔可见散在的高密度影，右侧颞部颅骨可见骨折线。患者收治我科后，予以对症行止血、控制颅脑水肿、镇静、醒脑及神经元保护治疗等。
首次施用盐酸纳美芬(nalmefene)注射液0.5 mg静脉注射后患者立即出现严重胸闷、呼吸困难急促、寒战、全身发冷、躁动、口唇颜面及四肢末端皮肤苍白等症状，体温下降至35.5℃，继而出现四肢震颤、麻木等症状，心率波动在110次/min左右，但血压持续波动在正常范围之内。
立即给予吸氧6 L/min处理，同时遵嘱予以行地塞米松10 mg静脉注射、呋塞米10 mg静脉注射、盐酸异丙嗪25 mg肌肉注射、5%葡萄糖注射液500 ml持续静脉滴注，约1 h后患者胸闷、呼吸困难、寒战及四肢震颤等临床症状逐渐减轻，皮肤苍白逐渐好转，四肢逐渐变暖，面色红润，体温恢复正常，生命体征稳定。患者住院期间未再出现类似症状，2 w后颅内挫裂伤愈合良好，蛛网膜下腔出血完全吸收，并出院康复。出院1月后随访未见异常不适。
讨论
盐酸纳美芬为一种新型纯阿片受体拮抗剂，对各种阿片受体均有作用，其中对K受体的拮抗作用比纳洛酮强28倍。纳美芬是纳曲酮的6-亚甲基类似物，其结构类似于盐酸纳洛酮和盐酸纳曲酮，国外研究证实盐酸纳美芬与盐酸纳洛酮有相似的效应，其与中枢神经系统阿片受体结合效能是盐酸纳洛酮的4倍，并且单次静脉等效剂量给药可获得更长的作用时间，由于其较盐酸纳洛酮有明显的优势，故目前广泛用于临床，尤其是神经外科领域。
其药理作用机制为纳美芬通过与机体内阿片类受体结合，竞争性抑制机体在应激状态下内源性阿片肽产生的一系列中枢神经系统的和循环系统的应激反应，以保护神经。维持正常状态的循环通路并能通过抑制胶质细胞活化及炎性反应介质的释放减轻炎性反应还能减少自由基的释放，以保护神经细胞，改善神经细胞的代谢能力，减轻脑水肿、缓解颅内压，以减少颅脑损伤，促进神经元修复，加快康复。在重型颅脑损伤早期，因内源性阿片肽的大量释放，致使相应的阿片受体超兴奋，从而造成中枢神经系统的继发性损伤。而阿片肽受体拮抗剂能有效阻断此病理反应，起到神经保护作用。且纳美芬可有效降低血液中的白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素18(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNFα)等细胞因子，缓解血管痉挛，对治疗颅脑伤患者效果明显。
鉴于纳美芬能明显促进损伤部位的神经系统增生、加强神经功能恢复的作用，目前广泛用于临床的各种原因所致的神经元受损的保护、颅脑伤的促醒等治疗，临床该类药物发生不适现象罕见，检索中国期刊全文数据库1994至2012年文献，同类药物仅见3例过敏报道，且纳美芬只有1例：1例纳美芬类似物纳洛酮应用后引起皮疹的报道；1例应用纳洛酮1 mg缓慢静脉注射，患者出现四肢震颤，继而出现胸闷、呼吸困难、窒息、四肢冰凉等症状报道；l例应用纳美芬后患者突发胸闷、呼吸急促、憋喘、寒战、烦躁、口唇颜面、四肢、胸前出现片状隆起荨麻疹样红斑、有刺痒感¨驯报道；其中后2例与本例患者出现不适症状类似。
仔细查看医嘱及执行记录，静脉推注该药物2 h前无其他用药记录，且患者临床不适表现为用完此药后立即出现，且予以停用该药后及对症处理后该不适逐渐缓解，可认为该不适症状与该药有直接相关性成立，分析原因可能如下：①由于用药时无输液，故可排除与液体相关性的问题，考虑为药物的纯度不够，其中可能含有杂质，可能为杂质引起的排异反应；②盐酸纳美芬结构与吗啡相似，存在酚羟基，易被氧化，在光照的条件下易氧化生成盐酸纳美芬二聚合物双纳美芬(bisnalmefene)，查阅文献，目前无双纳美芬的临床资料，是否为配药过程中见光分解出现的双纳美芬引起的药物反应可疑；③盐酸纳美芬在合成反应中，纳曲酮未全部转化为盐酸纳美芬，因此有盐酸纳曲酮残留，盐酸纳美芬注射液中存在的主要有关物质可能为盐酸纳美芬及盐酸纳曲酮，此类物质是否也可能引起不适症状未知；④虽然该患者为首次应用盐酸纳美芬，病史中缺乏二次致敏过程，不符合过敏反应的病理过程，但过敏原可能为纳美芬分子中的一个基团，患者此前在其他用药上或食物上接触过此类基团，以致本次出现过敏反应，故该病例不能完全排除过敏反应的可能性；⑤不排除少数特异性体质的患者，在受伤的急性期，出现内源性阿片肽大量的释放，可能为应用该类药物时，产生对内源性阿片类受体的竞争性抑制作用，出现对内源性阿片肽逆转的临床表现症状，表现出类戒断综合征样现象。
鉴于以上原因，临床用药尽量单一，最大程度的减少药物不良反应的发生；同时完善药物不良反应发生后的急救预案，及时有效的救治已发生的药物不良反应现象。
