药品中一般杂质检测方法--水分测定法
药品中的水包括结晶水和吸附水。过多的水分不仅使药物的有效成分含量降低,还易使药物水解、霉变,影响其理化性状和生理作用。因此,《中华人民共和国药典》(2015)采用卡尔-费休(Karl Fischer,简称费休)法、烘干法、减压干燥法和甲苯法测定。费休法,操作简便、专属性强、准确度高,适用于受热易被破坏的药物,因而成为国际上通用的水分测定法。本节只介绍费休法。
1.原理
该法为非水氧化还原滴定反应,采用由碘、二氧化硫、吡啶和甲醇按一定比例组成的卡尔-费休试液做标准滴定液。利用碘氧化二氧化硫时,需一定量水分参加反应。
因上述反应可逆,加无水吡啶和无水甲醇使反应顺利进行。
2.容量滴定法
(1)费休试液的配制和标定
①配制 称取碘(置硫酸干燥器内48h以上)110g,置干燥的具塞锥形瓶中,加无水吡啶160ml,注意冷却,振摇至碘全部溶解后,加无水甲醇300ml,称定重量,将锥形瓶置冰浴中冷却,在避免空气中水分侵入的条件下,通入干燥的二氧化硫至重量增加72g,再加无水甲醇使成1000ml,密塞,摇匀,在暗处放置24h。
②标定 精密称取纯化水10～30mg,用水分测定仪直接标定。或精密称取纯化水10～30mg,置干燥的具塞玻瓶中,除另有规定外,加无水甲醇适量,在避免空气中水分侵入的条件下,用费休试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色,或用电化学方法指示终点;另作空白试验,按下式计算:
式中 F —— 每1ml费休试液相当于水的质量,mg;
W —— 称取纯化水的重量,mg;
A —— 滴定所消耗费休试液的容积,ml;
B —— 空白所消耗费休试液的容积,ml。
(2)测定方法
精密称取供试品适量(约消耗费休试液1～5ml),除另有规定外,溶剂为无水甲醇,用水分测定仪直接测定。或精密称取供试品适量,置干燥的具塞玻瓶中,加溶剂适量,在不断振摇(或搅拌)下用费休试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色,或用永停滴定法指示终点;另作空白试验,按下式计算:
式中 A —— 供试品所消耗费休试液的容积,ml;
B —— 空白所消耗费休试液的容积,ml;
F —— 每1ml费休试液相当于水的重量,mg;
W —— 供试品的重量,mg。
3.库仑滴定法
本法仍以卡尔费休反应为基础,与容量滴定法相比不同的是用永停滴定法指示终点。本法主要用于测定含微量水分(0.0001%～0.1%)的物质,特别适用于测定化学惰性物质如烃类、醇类和酯类中的水分,且无需标定滴定液。
于滴定杯加入适量费休试液,先将试液和系统中的水分预滴定除去,然后精密量取供试品适量(含水量为0.5～5mg),迅速转移至滴定杯中,以永停滴定法指示终点,从仪器显示屏上直接读取供试品中水分的含量,其中每1ml水相当于10.72C的电量。
4.注意事项
(1)配制费休试液对试剂的纯度要求较高,特别对试剂含水量的要求应控制在0.1%以下。所用的碘应置硫酸干燥器内干燥48h以上。二氧化硫如取自贮气钢瓶,应使其通过浓硫酸洗气瓶脱水。所用仪器应干燥,并能避免空气中的水分侵入。整个测定操作应迅速,并在干燥处进行。
(2)费休试液不稳定,应遮光、密封,置阴凉干燥处保存,下次临用前应重新标定。费休试液的F值在4.0mg/ml上下为宜,若F值降低至3.0mg/ml以下时,滴定终点不敏锐,不宜再用。
(3)费休法不适于测定氧化剂、还原剂以及能与试液生成水的化合物的测定,如铬酸盐、过氧化物、硫代硫酸盐、硫化物、碱性氧化物以及含氧弱酸盐等。一些羰基化合物如活泼的醛、酮可与试剂中的甲醇作用,生成缩醛和水,也会干扰测定。
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