一例合并甲亢的高钙血症病例分析
病历资料
患者，男性，30岁，因“4年内发作性双下肢乏力、酸痛2次，心悸手抖2个月”入院。
4年前患者无明显诱因下出现双下肢乏力，以小腿为主，伴酸痛，无肌肉红肿、抽搐，无关节红肿，无畏寒发热，无怕热心悸。到当地医院神经内科就诊，查肌电图正常，未予特殊处理，症状持续约2周后自行缓解。入院前2个月余，患者剧烈运动后双下肢乏力复发，程度较前加重，以大腿为主，感行走、蹲位起立困难，伴肌肉酸痛，怕热、多汗、心悸、手抖，口干，多饮，每日饮水量2 000～3 000 ml，尿量多，无多食易饥，无呼吸困难。到当地医院就诊，查血钾3.3 mmol/L，血钙2.89 mmol/L。查胸部CT未见异常，予补钾治疗，仍感乏力。至我院门诊，查甲状腺功能和血尿电解质。结果提示甲亢，血钙和PTH升高，肌酶正常。诊断为甲状腺功能亢进症（甲亢）合并甲状旁腺功能亢进症（甲旁亢）。予忌碘饮食，丙基硫氧嘧啶（PTU）100 mg，tid，口服。复查血钙达3.16 mmol/L，血磷0.7 mmol/L，给予大量补液、速尿、密钙息、西咪替丁等降钙治疗。患者诉下肢乏力加重，为进一步诊治，收住我科。
体温36.9℃，脉搏94次/min，呼吸18次/min，血压145/75 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），体重66 kg，身高176 cm，体重指数21.31 kg/m2。神清，精神可，体形中等，浅表淋巴结无明显肿大。颈软，双甲状腺II肿大，未闻及杂音。胸廓无畸形，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心界不大，HR 94次/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，肝肾区无扣痛。双下肢无浮肿，四肢肌力Ⅴ级。手抖（－）。肛指检查（－）。
血电解质：K+ 3.93 mmol/L（正常参考范围3.50～5.10，下同），Na+ 142 mmol/L（130.0～147.0），Cl- 112 mmol/L（95.0～108.0），Ca2+ 3.12 mmol/L（2.00～2.75），P3- 0.91 mmol/L（0.80～1.60）。
24 h尿电解质：K+ 138.60 mmol/24 h（36～90），Na+ 396.0 mmol/24 h（137～257），Cl- 445.5 mmol/24 h（170～250），Ca2+ 24.80 mmol/24 h（2.5～7.5），P3- 68.72 mmol/24 h（16.15～42）。
肝功能：谷丙转氨酶18 IU/L（10～64），谷草转氨酶18 IU/L（10～42），碱性磷酸酶（ALP）88 IU/L（38～121），白蛋白37 g/L（32～55）。
肾功能：血尿素氮2.3 mmol/L（2.5～7.1），肌酐55 μmol/L（53～115），尿酸411 μmol/L（160～430）。
空腹及餐后2 h血糖、血脂、24 h尿蛋白、尿可滴定酸、血气分析、血尿皮质醇均正常。
血PTH 2次分别为136.9 pg/ml（15.0～68.3）和105.6 pg/ml。
血清骨钙素76 ng/ml（10～23）、25-OH-D 23.77 nmol/L（＞50）、P1NP 220.00 ng/ml（16.27～73.87）、CTX 3.510 ng/ml（0.025～0.573）。
甲状腺功能：T3 3.36 nmol/L（0.89～2.44），T4 171.18 nmol/L（62.67～150.84），FT3 10.28 pmol/L（2.63～5.70），FT4 29.06 pmol/L（9.01～19.04），TSH 0.000 5 mIU/L（0.35～4.94）。促甲状腺激素受体抗体（TRAb）5.32 IU/L（＜1.75 IU/L），甲状腺抗过氧化物酶抗体（TPOAb） 58.13 IU/ml（＜5.61 IU/ml）。
肿瘤指标：CEA、AFP、CA125、CA199、PSA、f-PSA及CK-Mb、LDH均正常，尿本周氏蛋白（－）。
颈部B超提示双甲状腺弥漫性病变，甲状旁腺区未探及明显占位性病灶。99mTc-MIBI提示双侧甲状腺弥漫性病变，左侧甲状腺下极下方小结节，放射摄取不高，双侧甲状旁腺未见明显异常显影。颈部CT提示双甲状腺大小，形态，密度未见明显异常。腹部B超见双肾结晶。
由于患者高钙血症时的血清PTH升高，肾功能正常，首先考虑为原发性甲旁亢。但影像学检查未发现明显占位。外科会诊后建议先予控制甲亢及血钙，待病情稳定条件许可时，进一步明确定位诊断，必要时手术探查。
针对甲亢，给予患者PTU 100 mg，tid，口服，并倍他乐克治疗。予补液、降钙素、静脉双膦酸盐降低血钙，后复查血钙2.58 mmol/L，出院后继续药物控制甲亢。并严密随访血钙、甲状腺功能情况。经治疗后甲状腺功能较前好转，但血钙一直波动于2.8 mmol/L至3.2 mmol/L之间。血钙大于3 mmol/L时，除予以补液、密钙息肌肉注射外，还静脉用双膦酸盐。但血钙在下降一段时间后，又会明显升高。
在反复寻找甲状旁腺病灶无果、甲亢基本控制、内科治疗高钙血症多次复发的情况下，我们做出了外科手术探查的决定。术中发现一 2 cmx1 cm的左上甲状旁腺病灶，另外在左下、右上和右下各有一 0.5 cmx0.8 cm的甲状旁腺。切除左上甲状旁腺和左下甲状旁腺，术后病理证实为左上甲状旁腺腺瘤，左下甲状旁腺无组织学改变。术后予以甲状腺激素替代、补钙和维生素D治疗。
临床诊断：原发性甲旁亢合并甲亢（Graves病）。
讨论
1．高钙血症的病因：
高钙血症的常见病因包括原发性、继发性甲状旁腺机能亢进、肿瘤相关性和维生素D中毒等。
本例患者血钙升高、血清PTH升高，首先考虑原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）。诊断PHPT时，需要排除肾功能减退和VitD不足引起的继发性甲旁亢，尤其是在本病例没有发现甲状旁腺占位性病灶的情况下更应排除继发性PTH升高。但本病例没有慢性肾功能减退病史，血清肌酐水平正常，在高血钙的情况下，血清PTH水平无极度升高，这些都与慢性肾功能减退引起的甲旁亢不符。
血清25-OH-D水平低下会促进PTH分泌。但很多PHPT患者都合并有VitD不足，静脉补钙或口服补充VitD或其类似物或钙敏感受体调节剂Cinacalcet有助于鉴别原发性和继发于VitD不足的甲旁亢。本中心的经验显示，继发于VitD不足的甲旁亢患者血钙一般低于2.43 mmol/L，而本例患者的血钙高达3 mmol/L以上，很难支持VitD不足导致的继发性甲旁亢。此外，甲亢患者VitD代谢加快，肠道对VitD的吸收不足同样会造成和加重VitD不足。因此，不能仅凭患者存在VitD不足而将血清PTH的升高简单诊断为继发性甲旁亢。
肿瘤性高钙血症患者的血清PTH降低，而VitD中毒患者的血清25-OH-D水平升高，都与本病例不符，故不考虑肿瘤性高钙和VitD中毒。
2．甲亢合并高钙血症的病因：
本病例的一个重要临床表现是甲状腺机能亢进。临床中一些甲亢患者可同时合并高钙血症，但是病因和处理不尽相同。甲亢是低骨量和骨质疏松的主要风险因素之一。甲状腺功能亢进可引起骨骼及矿物质代谢紊乱。复习文献显示约47%的甲亢患者出现高钙血症，因Graves病造成的高钙血症更高达73%。甲亢患者出现高钙血症的机制不清。曾有1例Graves甲亢、高钙血症合并胸腺增生的病例，由于胸腺组织可表达TSH受体，受Graves病时升高的TRAb刺激，出现胸腺增生，而且胸腺组织可以合成分泌甲状旁腺激素相关肽（PTHrP），导致高钙血症。但现在一般仍认为甲亢引起高钙血症的原因是大量甲状腺激素对骨骼的直接作用，加快骨代谢转换率；成骨细胞和破骨细胞的活性均增强，但以破骨细胞活性增加更为显著。因此甲亢患者骨密度减低，其骨吸收大于骨形成。由于甲状腺激素使骨吸收增加，致使血钙水平升高，同时甲状腺功能亢进也可造成血镁水平的降低，双重因素导致PTH处于相对抑制状态。本中心和国内外其他单位也有Graves病合并高钙血症的病例报道。
甲亢合并高钙血症的另一个原因是同时罹患甲亢及原发性甲状旁腺机能亢进症。甲亢、高血钙同时甲状旁腺激素增高则强烈提示甲亢合并原发性甲状旁腺功能亢进。在这种情况下，即使患者甲状腺功能得以纠正，其血钙也难以恢复正常。甲亢合并甲旁亢时，两种疾病的临床症状可能会互相影响，高代谢、体重减轻等是甲亢的经典临床表现，而高血压、尿路结石、骨痛则是甲旁亢的临床症状。所以针对甲旁亢的生化检查如血钙、血磷和甲状旁腺激素等是十分重要的。在本病例中，患者起病时血清钙和PTH水平即高于正常，血磷在正常低水平。血清骨钙素、P1NP、CTX增高，尿钙、磷排出增加；虽然颈部B超及MIBI未发现甲状旁腺区占位，但控制甲亢后，高钙血症仍未解除，故可明确甲亢同时合并原发性甲状旁腺功能亢进的诊断。以下五条临床线索可以提示存在非甲状腺机能亢进引起的高钙血症：（1）尿路结石病史和严重的骨骼病变；（2）合并食欲下降、厌食、便秘症状的甲亢患者；（3）血清钙和PTH升高；（4）严重的低磷血症；（5）甲状腺功能恢复正常仍持续存在的高钙血症。
3．99mTc-MIBI显像和B超在原发性甲状旁腺机能亢进症定位诊断中的应用：
本病例的另外一个临床特点是多次影像学检查没有发现甲状旁腺病灶。功能增强的甲状旁腺病变组织对99mTc-MIBI摄取增高，同时对99mTc-MIBI清除也减慢，通过进行早期和延迟显像，可显示功能亢进的甲状旁腺病灶。因此99mTc-MIBI甲状旁腺显像可作为原发性甲状旁腺功能亢进症术前定位诊断的首选方法。但有多种影响因素可导致甲状旁腺显像出现假阳性和假阴性。造成假阳性的主要原因有功能活跃的甲状腺病变（如甲状腺癌）、肿瘤转移的淋巴结等；而引起假阴性的原因有甲状旁腺病灶较小、功能较弱等。MIBI是一种亲脂性阳离子复合物，可通过主动转运和被动扩散的方式通过细胞膜，在细胞内主要分布于细胞线粒体中。细胞摄取MIBI的能力反映了线粒体的数目和细胞活性程度。有报道甲状旁腺囊肿壁细胞中线粒体密度低者99mTc-MIBI甲状旁腺显像可无阳性发现。此外P-糖蛋白（P-gp）或多药耐药相关蛋白（MRP）在甲状旁腺显像假阴性中起着一定作用，其机制可能是99mTc-MIBI能被P-gp识别，可作为其底物被泵出细胞外，无法滞留于细胞内。
B超是发现甲旁亢病灶的一个有用手段，尤其有助于发现颈部病灶，但很难发现气管或食管后以及异位于纵膈的病灶。B超的敏感性在75%～85%左右， 阳性预报率为93%～98%。
本例患者无论是MIBI还是B超均未发现甲旁亢病灶，这虽然少见但也非意外。重要的是对于原发性甲旁亢诊断明确且符合手术指证，尤其是未进行过甲旁亢手术的患者，仍然应该手术探查。当然进一步探索更敏感的术前定位技术是非常重要的。
4．高血钙合并甲亢的处理：
对于高钙血症合并甲亢的患者，应综合评价患者的情况，鉴别诊断时除了考虑原发性甲旁亢、恶性肿瘤等常见的高钙血症病因以外，还需认识到甲亢本身也可引起高钙血症，避免漏诊误诊。仅由甲亢引起的高钙血症，最重要的是控制甲亢。甲亢控制后，血钙一般很快恢复正常。然而甲亢的控制需一定的时间，此时应及时对症处理高钙血症，防止高钙危象的发生。
处理原发性甲旁亢同时伴有甲亢病例时，对于符合手术指证的原发性甲旁亢患者如果合并未控制的甲亢，将无疑增加颈部手术风险。因此先控制甲亢，同时积极以内科方式治疗高钙血症是必须的。积极控制甲亢后，在条件许可情况下应积极进行手术探查，减轻和消除高钙血症的危害。本例患者显然对内科降血钙处理效果不佳，虽然反复寻找甲状旁腺病灶无果，但我们还是在患者甲亢基本控制的情况下，做出了外科手术探查的决定。从这个病例中可以看出，对于符合手术指征的原发性甲旁亢，尤其是第一次手术前，即使术前定位检查阴性也应在充分医患沟通后实施手术探查以有效治疗疾病。
