一例间断多关节疼痛合并转氨酶升高病例分析
病例资料
患者女，67岁，因“间断多关节疼痛、转氨酶明显升高10余年，口眼干1年”于2012年12月就诊。
患者10余年前开始间断出现双肘、双腕、双膝及双踝关节疼痛，无肿胀及晨僵，于当地医院体检查AST 529 U/L，CK及LDH均正常，乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)甲型肝炎病毒(HAV)-IgM、戊型肝炎病毒(HEV)-IgM及丙型肝炎病毒(HCV)均阴性，考虑“肝功能异常”，予多种保肝降酶药治疗后AST未恢复正常。
1年前出现口干、吞咽干性食物时需用水送服，伴眼干，眼部磨沙感，无反复腮腺肿大及口腔溃疡，未诊治。7个月前至某三甲医院就诊，查ANA1：160，AST356g/L，继用保肝降酶药。
1个月余前至另一三甲医院查ANA1：320，抗SSA抗体(+)，肝脏穿刺“轻度肝脏病变，免疫组织化学：HBsAg(-)，HBcAg(-)”，未进一步诊治。
20余天前我院查ANA1：80斑点/胞质，α-胞衬蛋白抗体27.01U/ml，抗SSA抗体(+)，抗线粒体抗体M2抗体、抗SSB抗体、抗Sm抗体及抗RNP抗体均(-)。
既往史：既往有双眼结膜炎病史3年。否认肝炎病史及其密切接触史，无血制品输注史，无肝毒性药物服用史，无饮酒史。
入院查体：生命体征平稳，皮肤黏膜无异常，舌面无干裂，舌苔薄白，牙齿无缺损，腮腺无肿大，未触及浅表淋巴结。心肺查体无异常，腹部剑突下有压痛，肝、脾肋下未触及，其余均正常。全身关节无畸形，无压痛、无肿胀，屈伸活动无受限。双膝浮髌试验阴性。双“4”字试验阴性。
入院后辅助检查：血、尿、便常规无异常，先后3次血生化AST值依次为：410，460，408U/L，ALT、白蛋白、胆红素、肌酐、尿素等其他肝、肾指标均无异常，ESR：42mm/1h，IgG、IgA、IgM，补体C3、C4，抗链球菌溶血素0(AS0)，RF，CRP均无异常，细小病毒、EB病毒抗体阴性，抗肝肾微粒体抗体(LKM)阴性，抗可溶性肝抗原/肝-胰抗原抗体(SLA/LP)阴性，抗肝细胞溶质抗原抗体阴性，抗线粒体2型抗体阴性。
腹部B超、CT扫描示：肝血管瘤。
患者泪膜破碎时间：右眼：3s，左眼：4s。
Schinner实验：右眼：4mm，左眼：3mm，提7TC双眼干眼症。唇腺活检ZK灶状淋巴细胞浸润(>50/4mm2)。
诊断：考虑干燥综合征（SS）诊断明确。
关于AST升高，根据以上结果可排除常见原因，进一步考虑是否有巨谷草转氨酶血症可能。故取100 ul患者血清和80ul蛋白G琼脂糖在4℃下孵育30min，并不断搅拌，离心后分离血清检测AST活性。
对照组仅加入不结合蛋白G的琼脂糖，避免AST和琼脂糖发生非特异结合，结果AST活性在处理前为408U/L，处理后查AST正常，考虑巨AST血症诊断成立。患者在院期间对症治疗，病情稳定。
讨论
本例患者有典型口眼干的症状、眼干体征、辅助检查ANA、抗SSA及α-胞衬蛋白抗体阳性，唇腺活检示灶状淋巴细胞浸润(>50/4mm2)，故SS诊断明确，由于合并AST显著增高10余年，需首先考虑自身免疫性肝病的可能，但患者肝酶仅为AST升高，其余正常，除ANA、α-胞衬蛋白抗体及抗SSA抗体阳性外，其他相关抗体均阴性，肝脏穿刺无界面性肝炎、胆管炎表现，自身免疫性肝炎不能诊断。
此外，患者胆红素水平正常，抗线粒体抗体M2型阴性，原发性胆汁性肝硬化不能诊断。其次需考虑引起AST升高常见原因如病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病、心肌与骨骼肌损伤等原因’但患者缺乏相关症状，检查均阴性，均可排除。
最终通过蛋白G免疫复合物沉淀法得以确诊患者为巨AST血症，系巨酶症的一种。巨酶由血清中正常酶与免疫球蛋白结合生成，本例中巨AST系为AST与IgG结合形成的免疫复合物，该免疫复合物相对分子质量大，通过肾脏排泄较正常AST慢，故易积累于血清中，导致血生化结果的异常。
巨酶的种类繁多，除了巨AST以外，还有巨ALP、巨7-谷胱甘肽酶(macro-GGT)、巨ALT、巨淀粉酶、巨LDH、巨CK等。
巨酶症在人群中的发病率约在0.5%~2.5%叭但有研究称巨AST血症在单纯AST升高的患者中却占13.1%~60%(成人），38.6%~0%(儿童)。巨酶中的巨淀粉酶、巨LDH、巨CK常见于60岁以上的人群，男女比例接近1：1；巨AST则多见于60岁以下的女性。
本例发现转氨酶升高时至少在10年前，故也符合此统计。巨AST血症甚至可见于年龄很小的儿童，且可长时间持续存在，本例也至少已存在10年。本例患者家族中无相似转氨酶升高现象，也与先前的统计研究相符。
多数$献认为该类患者的AST水平自发病后呈持续增高状态，但也有文献发现患者AST处于波动状态，本病例中虽然在长达10年的病程中几次检查均提示AST升高，但监测频率不高，无法确认AST水平是否持续或波动。
巨酶症原因目前尚不清楚，巨酶是由免疫球蛋白与酶结合而成，且有的患者可合并自身免疫病，如RA、SLE、AS，因此不少学说认为该病与自身免疫有关，巨酶可能是由于交叉反应或免疫耐受失调所导致叱本例报道的巨酶症与SS并发，也为此观点提供了证据。
此外有研究发现巨AST在肝脏恶性肿瘤与慢性肝病患者中发生率较高但目前并没有发现巨酶症与这些疾病在发生发展上有何明确联系，且巨酶症本身呈良性疾病，大多不会引起明显症状。
该病诊断方面，主要有凝胶渗透色谱法、蛋白电泳叭聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)法，及蛋白G免疫复合物沉淀法，但是这些检查均非常规检查，在临床遇到某种酶单纯升高时，是否能想到该疾病成为诊治的关键。另有文献提出对于巨酶症患者，AST酶活性在2~8℃冷藏48h后会降低到原来的35%以下，而对照组有同样AST值的血标本在同样条件下保存1周后活性并不会有很大变化，以此可达到辅助诊断巨酶症的目的。
最后值得一提的是，对于巨AST血症的患者要告知其病情，以防将来就医时再次由于高AST水平而干扰诊治过程，同时避免做一些不必要的、有创的检查。
