脑膜炎球菌和细小病毒B19感染引起急性多关节炎病例报告
患者，女，19岁。因小腿剧烈疼痛伴发热和下肢短暂红疹而入院。除了避孕药之外，患者没有常规用药，无相关既往病史。家族史：几个堂兄弟患有关节炎">风湿性关节炎。3周前患者曾去西班牙，在游乐园接触了动物（没有蚊虫叮咬），患者亲戚也没有生病。最后一次性生活是3年前，有保护措施。疫苗接种情况尚不清楚。患者出现头痛，肌痛、发热和急性剧烈腹痛，持续及几天。入院时进行腹部CT扫描，未发现异常，进行了血液测试（包括血培养）。给药对乙酰氨基酚后出院。出院后第二天患者症状持续，再次返回医院急诊。入院时患者体温38.3℃，心动过速。体检发现非对称性多关节炎，主要关节受累（膝关节、右脚踝、肩关节），非特异性淋巴结肿大，双腿和下腹部非紫癜性斑疹，很快消失。神经系统检查显示正常，无脑膜征。血液测试发现白血细胞计数较高（22 g/L，中性粒细胞20 g/L），前降钙素浓度36.97 μg/L（正常范围 < 0.10 μg/L），C-反应蛋白浓度291 mg/L （正常范围0–5 mg/L）。肝肾功能试验显示正常。脑脊液分析未发现脑膜炎（白血细胞计数4/mm3；糖脊髓液和蛋白水平正常）。开始用药头孢曲松进行经验性抗生素治疗和对症治疗（包括阿片类药物滴定）。
该患者转入感染病科之后又转入风湿免疫科。进行了补充分析，聚合酶链反应（PCR）结果显示甲型、乙型、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、莱姆病、梅毒、肺炎支原体、巨细胞病毒、epstein–barr病毒、单纯疱疹病毒、水痘病毒血清学检查和基孔肯雅病毒检查均呈阴性。血液PCR发现细小病毒B19呈阳性，血清学检查发现IgM阴性，IgG阳性。膝关节抽吸显示无菌炎症性关节炎（WBC
18000/mm3）。关节液PCR发现细小病毒B19呈阳性。自身免疫性血液测试显示C3 = 1.72 g/L（范围：0.81–1.57），
CH50 > 143（范围：70–130%），C4 = 0.32 g/L（范围：0.13–0.39 g/L），心磷脂抗体阳性（44
units/mL），抗核抗体阳性（1:640）。X线检查未观察到关节损伤。血培养（入院时取样）发现C型脑膜炎双球菌呈阳性。关节液PCR脑膜炎双球菌呈阳性，开始抗生素治疗后血样中呈阴性。
后来患者无热，全身炎症标志物持续增加，关节炎有疼痛感。此外，患者病情变复杂，左腿静脉血栓形成，继续头孢曲松抗生素治疗15天。开始抗凝疗法以治疗静脉炎。很难消除疼痛，患者需联合用药对乙酰氨基酚、阿片类药物和非甾体类抗炎药。3周后，激素治疗15
mg/天取代非甾体类抗炎药，持续一个月，之后剂量递减。入院一个月后，停药阿片类药物。患者无疼痛感，无关节炎，可进行日常工作。不幸的是，由于强的松剂量<7
mg/天又开始有疼痛感，所以无法停止激素治疗。多关节炎发作5个月后开始羟氯喹治疗，所有治疗耐受良好。
讨论
本文所述为一例罕见的脑膜炎球菌感染，可能是由持续细小病毒B19感染所致。我们对于诊断结果较为自信，因为关节液血培养和PCR均发现脑膜炎球菌感染，血液与关节液PCR均发现细小病毒B19感染。此外，PCR操作十分严格，包括阴性和阳性对照。
关节炎并非脑膜炎球菌感染的常见表现。Cabellos等人评估了与侵入性脑膜炎球菌病相关的关节炎的临床特征，共研究了522例侵入性脑膜炎球菌病患者，其中39例出现脑膜炎双球菌性关节炎（7.5%）。研究结果具有统计学意义：与脑膜炎球菌病的其他临床表现相较而言，脑膜炎双球菌性关节炎不常出现（79%
VS 91%, 比值比(OR) 0.41, 95% 置信区间 (CI) 0.17–0.94,
p = 0.003）。与本文所述患者不同的是，脓毒性关节炎常见于单关节炎（11/15 VS 8/23，OR 5.15, 95% CI
1.2–2.1,
p = 0.02）。95%的患者观察到皮肤病变，关节炎多见于大关节。在他们的研究中，近一半的血培养呈阳性，B群脑膜炎球菌为主。不同种类的与脑膜炎球菌病相关的关节炎均有报道。比如，Schaad等发现，关节炎是急性脑膜炎球菌病的一种并发症，还在慢性脑膜炎患者中发现了原发性脑膜炎双球菌性关节炎（如本文所述病例）。1977-2015年，共有20例成人和儿童患者原发性脑膜炎球菌多关节炎报道（见表1）。经血培养阳性或关节液组织活检阳性得出诊断。其中，有一例患者只出现咽拭子检测阳性，尚不能确诊。文献综述显示，仅有2例患者在其血液和关节液中均发现脑膜炎双球菌（如本文患者所示）。脑膜炎双球菌性关节炎中占主导的特定血清组尚不清楚。也曾有相反的结果，如脑膜炎双球菌性关节炎与W135血清组有关，Vienne等人的研究发现其具有重要统计学意义，而Cabellos等人研究发现B群占主导，Gottfredsson发现C群占主导。
表1：原发性脑膜炎球菌多关节炎报道
外周多关节炎是细小病毒B19感染的成人患者中最常见的临床表现（女性占60%，男性占30%），而皮肤病变则没有儿童患者常见、典型。细小病毒B19感染的急性多关节炎可与类风湿关节炎类似，一个重要的区分特征就是细小病毒感染缺乏糜烂性病变。对于大多数细小病毒B19感染的患者来说，多关节炎2-3周后恢复，而慢性关节炎则长期伴随患者。掌指关节（75%）、膝关节（65%）、腕关节（55%）和踝关节（40%）是最常见的累及关节。其机制被认为是免疫介导的，常见晨僵。
本文病例中，一些样本均显示细小病毒B19呈阳性。但是，虽然细小病毒B19
PCR呈阳性，但是患者IgM检测呈阴性，血清学检查结果与之前的感染有关。先前感染过后，关节液中持续有细小病毒B19的DNA可以解释上述发现。一些研究在无症状的患者中发现了细小病毒B19的DNA持续存在，Corcioli等人观察到，51%的患者持续有细小病毒B19的DNA，与骨髓组织相比，更常见于实体组织（尤其是滑膜）。一则病例报道描述了抗坏血酸可有效治疗持续性B19病毒血症引起的慢性关节痛，该患者在症状发作11和13个月后血样PCR显示阳性，IgG阳性。而对于本文所述患者，我们怀疑无症状慢性细小病毒B19感染可使关节症状的风险增加，脑膜炎双球菌出现在菌血症之后，侵袭患者免疫系统和关节内的炎症反应。脑膜炎双球菌合并其他感染也有报道，如Epstein–Barr病毒合并感染。
结论
本文旨在展示一例原发性脑膜炎双球菌性关节炎，其作为脑膜炎球菌病较为罕见的临床表现，常导致误诊或延迟诊断。本文还有一个目的，讨论多关节炎的另一罕见病因，细小病毒B19感染。只有长期随访才能辨别这些感染是否会引发自身免疫性风湿病，如患者家族史和自身抗体阳性所示。
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