低磷酸酯酶症家系病例分析
低磷酸酯酶症（hypophosphatasia，HPP）是一种罕见的系统性遗传性疾病，伴有口腔和颅颌面畸形，又称Rathbun综合症。HPP是单基因遗传性疾病，遗传方式为常染色体显性或隐性遗传，由于家族内的可变表达和显性遗传方式的不完全外显，导致HPP临床表现差异较大，即从严重无骨骼矿化出现母体死胎的围产期致死型，到仅有牙齿症状的牙型。
严重型HPP 在加拿大发病率为1/100000，欧洲发病率为1/300 000，在法国和北欧，中型HPP的患病率较高，为1/6 370，轻型HPP患病率更高，较其余两型常见，中国极少有报道该病。由于HPP发病率低且尚无统一的临床诊断标准，导致该病的误诊漏诊率高。本文报道1例HPP病例并进行文献复习。
1.病例资料
患者女性，20岁，2018年12月就诊于宁夏医科大学口腔医院口腔修复科，因全口多数牙缺失影响美观及咀嚼，要求修复。患者父母为近亲结婚，否认孕期服药史、放射接触史及家族类似遗传病史。患者3岁时乳牙脱落，4岁时骨痛怀疑脱臼，5岁时膝关节疼痛，后偶有肘关节疼痛，均未予治疗，10岁行先天性心脏病手术，14岁行双手六指畸形矫正手术。患者肌肉无力/疼痛，运动吃力，鸭步步态。父母及弟弟均未出现牙齿及骨骼改变等症状。
临床检查：患者智力正常，身高128 cm，体重40 kg，手指明显粗短，面型呈凹面型，眼距增宽，眼球轻度突出，鼻背塌陷，人中较短。牙龈稍红肿，龈乳头呈球状增生，恒牙列，前牙开颌，后牙无咬合，可见多根唇系带，13、16、22、23、31、32、36、41、42、46 牙缺失（图1A）。放射学检查：曲面断层X线片示上下颌牙槽骨水平吸收，牙槽骨高度降低，余留牙冠髓腔及根管腔扩大，根管壁薄，圆锥状短牙根（图1B）。头颅侧位片示枕骨稍厚（图1C）；胸部正侧位片示脊柱胸段明显弯曲（图1D）；双下肢正位片（含髋—踝）示佝偻病样改变（图1E）。
实验室检查：血清中碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）为40 U/L，低于成年女性正常值（55~147 U/L）。患者父母及弟弟血清ALP均正常。血清磷1.61 mmol/L，高于正常值（0.85~1.51 mmol/L）。血清钙、肌酐正常。诊断结果：儿童型HPP。
2.讨论
根据骨骼疾病出现的年龄及临床表现的严重程度，HPP分为：围产型（包括围产期致死型和围产期良性型）、婴儿型、儿童型、成人型和牙型。围产期致死型为最严重的亚型，常在子宫内就发生死亡或出生不久即出现呼吸衰竭；婴儿型常有生长障碍及严重的肢体畸形，表现出佝偻病特征，如腿部弯曲、关节扩大、肋骨骨折、进行性胸廓畸形和气管软化；儿童型表型多变，乳牙过早脱落为其特征性表现，同时亦伴有骨矿化延迟及全身生长发育不良，婴儿型和儿童型往往难以区别；成人型表现为容易发生骨折和假性骨折，或者骨折难以愈合；牙型仅有牙齿的表现，临床主要表现为乳牙过早脱落，牙髓腔增大，牙釉质较少累及，牙本质发育不全，一般不伴有生长障碍和肢体畸形。
HPP临床表现差异较大且目前暂无统一的临床诊断标准，故诊断还需依赖于实验室检查、影像学检查和基因学检测。血清ALP下降是HPP的诊断性指标，但早孕、甲亢或者贫血可导致该指标假阳性，故该指标需结合临床。ALPL 基因检测被认为是诊断HPP最可靠的方法，对重型HPP患者检出率高达95%以上。除此之外，低磷性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病等钙磷代谢障碍性骨病以及外胚层发育不全、软骨发育不全等罕见病均与HPP有相同临床表现，鉴别诊断如表1。
通过对本病例报道，对HPP诊疗提出以下几点建议：
（1）HPP发病率极低，临床表现缺乏特异性，多数HPP患者常由口腔医生发现，对于出现多数恒牙或乳牙早失，局部刺激因素与患者牙周组织破坏程度不相符，拍摄牙片出现牙髓腔增大等情况，需结合患者病史，注意联系全身症状及口腔表现；
（2）除详细询问患者病史以外，需进一步完善影像学表现及生化检查，HPP患者血清ALP值出现显著性降低，但由于缺乏特异性，故需行相关影像学检查，如头颅侧位片，胸部正侧位片，双下肢正位片，心脏彩超影像学等检查；
（3）目前虽未完全揭示疾病的致病基因，明确其发生机制，但大量研究找到了与HPP相关突变基因（ALPL基因）的突变位点，对不能明确该病但高度可疑者，可进一步行全基因组测序诊断HPP；
（4）目前研究结果为出生缺陷性疾病筛查工作奠定基础，后续研究以期能够制备个性化的HPP易感基因检测芯片并在育龄和高危人群中推广使用，实现预防为主的婚前检查、孕期筛查及产前检测的预防策略，降低HPP的发生率。
来源：姜媛鋆,于丽丽,汪珍珍,马坚,陈琦,黄永清.低磷酸酯酶症家系1例及文献复习[J].汕头大学医学院学报,2021,34(01):59-61.
