一例反复发作性低血糖病例分析
本文讲述了一例女性患者反复发作性血糖">低血糖的病例，通过病例分析及后续讨论，希望对各位医生的临床工作有所帮助。
病例
患者女性，40岁，于入院前1个月，无明显诱因突发意识障碍，呼之不应，救护车送至医院测血糖1.93mmol/L，急查头颅CT未见出血及占位。静注高糖及静脉滴注葡萄糖后意识渐恢复。复查血糖22.94mmol/L，病情好转回家。第二天患者又出现相似症状发作，再次送至医院，测血糖1.59mmol/L，给与上述治疗后，意识恢复。为查明低血糖原因，收入院。
入院后查糖化血红蛋白（HbA1c）5.2％，尿酸增高，空腹血糖2.0mmol/L，空腹胰岛素大于1000μU/ml，空腹C肽（C-P）32.95ng/ml。胰腺CT未见异常。垂体MRI未见明显异常。住院期间患者多次测血糖再2mmol/L，多发生在夜间和凌晨，口服50％葡萄糖后好转。患者为进一步明确低血糖原因转入天津医科大学总医院。患者发病以来，无明显心悸、大汗，无消瘦，无腹泻，无多饮、多食、多尿，无头痛、视物模糊及视野缺损。饮食睡眠可，二便正常。
于8个月前因肺感染住院治疗期间发现肾功能不全，高血压，最高血压200/100mmHg。于本次住院前2月余因药物性肝损害口服硫普罗宁近1月余。否认糖尿病、冠心病、脑血管病史，否认肝炎、结核病史，无手术史，无食物、药物过敏史。
【入院检查】
一般检查：T36.8℃，P68次/分，R18次/分，BP125/70mmHg，身高158cm，体重50kg，BMI20.0kg/m^2，神清语明，查体合作，体位自主。腋毛、眉毛无脱落，左侧额部可见一块3cm*4cm皮下血肿，双眼睑周围可见瘀斑。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心音有力，心率68次/分，律齐，未闻及杂音。其他体格检查无异常。
实验室检查：HB107g/L，RBC3.28*10^12/L，WBC5.37*10^9/L，中性粒细胞60.2％，尿常规：蛋白±，余（-）。便常规正常。肝功能：总蛋白81g/L，白蛋白46g/L，谷丙转氨酶52U/L，谷草转氨酶50U/L，余正常。肾功能：肌酐300μmol/L，尿素（Urea）21.0mmol/L，尿酸551μmol/L。血脂：总胆固醇6.18mmol/L，甘油三酯（TG）3.12mmol/L。电解质正常。结核抗体阴性。24小时尿蛋白595.2mg，24小时微量白蛋白336.98mg。
风湿免疫全项中ASO 170U/ml，余均阴性。血沉34mm/h，胰岛素抗体阳性。ICA和GADA抗体阴性。糖链抗原19-9（CA19-9）168.10U/ml。甲状腺功能正常，甲状腺自身抗体阴性。肾上腺皮质功能正常。性腺功能正常。
糖耐量和胰岛素释放试验：五段血糖（mmol/L）：2.12，6.96，10.54，10.33，2.31，0.68；五段对应的胰岛素（mU/L）：124.53，154.89，271.39，＞300，＞300，211.70；五段对应的C肽水平（ng/ml）：4.32，7.19，11.38，13.03，10.50，7.97。
影像学检查：胸部CT未见明显异常。腹部超声：双肾弥漫性损害。腹部CT：肝胆胰脾未见异常。垂体MRI未见明显异常。
病例分析
患者主诉为反复发作性低血糖，因此问诊时要问清楚第一次低血糖发作时的状况，发作时间，当时患者处于何种状态，是否就诊，症状如何缓解，低血糖是否反复发作。如果能够测定患者胰岛素水平，尤其是低血糖发作时的胰岛素分泌情况（胰岛素依赖还是非胰岛素依赖的），对于寻找病因很有帮助。
正常生理情况下，当血糖低于2.5mmol/L时，血胰岛素浓度应该小于6μU/ml（36pmol/L），C肽应小于0.2nmol/L（0.6ng/ml）。低血糖伴胰岛素水平升高常见于应用胰岛素和胰岛素促泌剂的糖尿病患者、自身免疫性低血糖、胰岛β细胞瘤等。低血糖不伴胰岛素水平升高常见于严重肝病，慢性肾功能不全，肾上腺皮质功能低下，饮酒，糖代谢遗传异常如糖原累积症，糖异生酶缺陷症等。
空腹低血糖往往提示器质性低血糖，而餐前低血糖往往为反应性或功能性低血糖，患者在一个月内数次严重空腹低血糖发作，应为器质性低血糖。患者低血糖发作时胰岛素水平非常高，同时患者非糖尿病患者，亦没有应用胰岛素，而其抗胰岛素抗体阳性，葡萄糖耐量和胰岛素释放试验显示患者胰岛素水平显著增加。以上均提示患者可能存在胰岛素自身免疫综合征。患者肾上腺皮质功能，甲状腺功能和性腺功能正常，因此患者不存在升糖激素缺乏的情况。腹部检查未见异常，同时结合葡萄糖耐量和胰岛素释放试验结果暂时排除胰岛素瘤的可能。
患者面部外伤是低血糖发作时因意识不清摔倒所致，所以患者发生严重低血糖时意识障碍明显，要注意防护以免其遭意外伤害。另外，患者存在慢性肾功能不全，氮质血症期，应注意保护肾功能。
治疗方案
甲泼尼龙40mg/d静脉滴注，14天后改为口服泼尼松30mg/d。同时给予降血压，活性维生素D对症治疗。停用一切可能导致产生胰岛素自身抗体的药物。通过肾上腺皮质激素治疗，患者的空腹血糖可以维持在正常水平且未发生低血糖，进一步验证了胰岛素自身免疫综合征的诊断。
含巯基药物可能诱导胰岛素自身免疫综合征（IAS）
胰岛素自身免疫综合征是导致器质性低血糖的原因之一，临床特点是高水平的免疫反应性胰岛素，胰岛素水平远高于胰岛素瘤患者，存在胰岛素自身抗体，空腹低血糖。该病各年龄段均可发病，以40岁以上多见，高峰年龄为60～69岁，20～29岁男女发病率比例为1：4， 其余各年龄段男女发病率无差别。
诊断为IAS的患者中大约有一半存在诱因，仔细询问病史往往发现患者多使用过含巯基的药物，且低血糖往往发生在用药后1～2个月。常见的含巯基的药物包括：抗甲状腺药物如甲巯咪唑，降压药物卡托普利，保肝药物谷胱甘肽和硫普罗宁，抗生素如亚胺培南、青霉胺和β-内酰胺酶类抗生素，以及内分泌科用于治疗糖尿病神经病变的药物а-硫辛酸等。目前认为含巯基的药物能还原胰岛素的双硫键使其裂解，使内源性胰岛素结构改变，导致某些自身抗原暴露，被特异性主要组织相容性复合物分子识别并触发特异性T细胞克隆增殖，导致 胰岛素自身抗体（IAA）产生。此外，由药物诱导出现的IAS，并非一开始用药就出现低血糖， 多于第二次甚至第三次应用后才出现低血糖。
该患者入院前8个月因为迁延不愈的上呼吸道感染应用了多种抗生素，是否使用过含有巯基的抗生素不得而知，但其入院前2月余用过保肝药硫普罗宁，有可能是这个药物导致了胰岛素自身免疫综合征。
参考资料：
1.邱明才.内分泌疾病临床诊疗思维（第3版）[M].北京，人民卫生出版社，2016，50-54.
2.任文肖, 田恒创, 王晓军. 青霉胺引起胰岛素自身免疫综合征1例[J]. 中国新药与临床杂志, 2013(6):505-506.
3.郑春梅, 杨彦, 杨国庆,等. 胰岛素自身免疫综合征六例报告并文献复习[J]. 中国全科医学, 2012, 15(28):3313-3316.
