一例僵人综合征合并成人隐匿性自身免疫糖尿病病例分析
僵人综合征与成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）是两种不同的疾病，却都与谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）有关。35%的僵人综合征合并1型糖尿病（T1DM），但是僵人综合征合并LADA的报道十分罕见。在此，我们报告一例僵人综合征合并 LADA，结合文献复习报告如下。
患者男性，61岁，因“颈部活动受限3年，躯干僵直2年，间断四肢肌肉痉挛1年”于2016年4月入院。患者3年前无明显诱因自觉后颈部肌肉酸胀，左右旋转受限，睡眠时多汗；2 年前出现颈背部和躯干肌肉紧张与僵直，躺下后起身困难；1 年前出现颈部前屈，左右侧屈不能，头后仰位，精神紧张时间断出现四肢肌肉痛性痉挛，每次持续数秒，静坐时多见，以双上肢为主。起病以来身高降低5 cm，体重减轻26 kg。既往史：“2型糖尿病（T2DM）”史2 年，口服“二甲双胍 500 mg 3 次/d、阿卡波糖100 mg 3 次/d”，自测空腹血糖（FPG）6~7 mmol/L，餐后2 h血糖8~10 mmol/L。“高血压病”史20年，血压最高 150/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口服“氯沙坦钾 80 mg 1 次/d”后，血压控制在 130~140/90 mmHg。“颈椎病和腰椎病”史3年。有“磺胺类”药物过敏史。无类似疾病家族史。入院时查体：血压140/80 mmHg，身高1.65 m，体重46 kg，体质指数（BMI）16.9 kg/m2。神志清楚，言语流利。甲状腺未触及肿大。腹部肌肉张力增高。脊柱前凸，颈后部、背部肌肉肌张力明显增高；四肢肌力5级，四肢肌张力略增高；深浅感觉无异常；双侧腱反射活跃；病理反射未引出；自主神经功能正常。入院后对患者进行相应辅助检查，如血液常规、生化、胰岛素功能、糖尿病相关抗体、抗神经元抗体、肿瘤和风湿免疫相关抗体等检测，以及超声、肌电图、磁共振成像等检查。
结 果
一、实验室检查结果
FPG 15.29 mmol/L；糖 化 血 红 蛋 白（HbA1c）10.60%（正常范围 4%~6%），尿糖+4，尿酮体阴性。血电解质、肝肾功能、血脂、心肌酶谱、D-3 羟丁酸等未见异常。垂体激素、甲状旁腺激素、甲状腺功能未见异常。胰岛功能（馒头餐试验）检查结果如表 1。抗甲状腺球蛋白（thyroid globulin，TG）抗体1 044 mU/L（正常范围 5~100 mU/L）；抗甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）抗体正常。GADA39.0 mU/L（正常范围<0.5 mU/L）；蛋白酪氨酸磷酸酶2（IA-2A）抗体、胰岛细胞抗体（ICA)、胰岛素自身抗体（IAA）均为阴性。抗神经元抗体（如抗Ri、Hu、Yo、谷氨酸受体、CV2、Amphiphysin 和抗副肿瘤MA2 抗 体 等）均 为 阴 性 。 人 类 白 细 胞 抗 原HLA-B27、抗核抗体、抗双链 DNA 抗体、可提取性核抗原谱、抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophilcytoplasmic antibodies，ANCA）均为阴性。肿瘤系列未见异常。
二、影像学检查结果
头颅MRI未见异常。脊柱MRI提示颈、腰椎轻度退行性变。骶髂关节CT未见异常。彩超提示双叶甲状腺结节。肌电图提示双侧胸锁乳突肌、斜方肌松弛时呈自发放电状态（图1），静脉注射5 mg地西泮后自发电位较前明显减少（图2）。
图1 肌电图提示双侧胸锁乳突肌、斜方肌松弛时呈自发放电状态，不呈静息电位
图2 静脉注射5 mg地西泮后自发放电较前明显减少
三、诊治结果
经多学科联合会诊诊断考虑僵人综合征合并LADA 和自身免疫性甲状腺炎（甲状腺功能正常）。予口服巴氯芬片">巴氯芬片 10 mg 3 次/d，氯硝西泮片2 mg 2次/d，患者自觉颈部前屈和向左、右旋转角度及胸廓活动度较前增大，腹部肌肉张力较前明显降低。予皮下注射门冬胰岛素50早18 U、晚10 U，口服二甲双胍0.5 g 3次/d、阿卡波糖50 mg 3次/d，监测FPG 6~7 mmol/L，餐后2 h血糖8~10 mmol/L。出院 3 个月复诊，患者仍口服巴氯芬、氯硝西泮，自觉脊柱活动情况好转，肌肉酸痛感明显减轻，无肌肉痉挛发作，睡时无汗。皮下注射门冬胰岛素50（16 U/早），诺和灵30R（14 U/晚），联合口服二甲双胍、阿卡波糖，自我监测 FPG 4.6~8.3 mmol/L，餐后 2 h 血糖 6.8~11.5 mmol/L，无低血糖发生，复查HbA1c 7.4%，GADA 36.4 mU/L，复查胰岛功能结果见表 2。复查抗 TG 抗体 1 068 mU/L（正常范围 5~100 mU/L），抗TPO抗体正常。
讨 论
僵人综合征在临床上罕见，1956年由Moersch和 Woltman首次命名报道，以后各地有散发病例报告，多于 29~59 岁发病，女性约为男性的 2 倍。僵人综合征起病隐匿，呈慢性进行性发展，临床表现常见躯干、四肢及颈部肌肉持续性或波动性僵硬，伴大汗淋漓等自主神经症状。僵人综合征病因未明。1988年Solimena等首次在一例僵人综合征合并T1DM患者的血清中发现GADA，随着病例增多以及研究的深入，各种自身免疫抗体在僵人综合征患者血清中检出，以GADA多见。由于GADA的发现，Dalakas建议僵人综合征的诊断需要满足以下条件：（1）中轴肌肉僵硬，尤其是腹部和腰背部脊柱旁肌肉僵硬，导致脊柱过度前凸；（2）触觉或听觉刺激触发的叠加痛性肌肉痉挛；（3）肌电图提示主动肌与拮抗肌持续的运动神经活动；（4）排除其他神经性病变；（5）免疫化学、免疫印迹或放射免疫学提示GADA血清学阳性。
本例患者肌肉僵硬先累及躯干，后逐渐到四肢，症状于情绪紧张时加重，睡眠时缓解；肌电图提示运动神经持续活动, 应用地西泮后自发电位较前明显减少；血清GADA阳性。虽然合并颈、腰椎病，但影像学提示程度轻微，与症状不符。抗神经元抗体谱均为阴性，肿瘤系列未见异常，除甲状腺结节外，影像学检查未见占位性病变，排除副肿瘤性神经综合症可能。骶髂关节CT未见异常，HLA-B27、抗核抗体谱、ANCA均为阴性，心肌酶谱未见异常，排除强直性脊柱炎、多发性硬化症、多发性肌炎、血管炎等风湿免疫病。根据病史、症状和体格检查，排除破伤风、先天性肌强直、Isacs-Mertens综合征、帕金森病等疾病，可诊断为僵人综合征。本例患者拒绝应用丙种球蛋白，口服巴氯芬和氯硝西泮片后，自觉脊柱活动情况好转，肌肉酸痛感明显减轻，无四肢肌肉痉挛发作，睡时无出汗现象。进一步证实该患者可诊断为僵人综合征。
谷 氨 酸 脱 羧 酶（gautlmic acid decarboxylase，GAD）是 γ 氨基丁酸（γ amino-butyric acid, GABA）合成的限速酶，见于脑、胰腺β细胞、肝、肾、肾上腺等处。 GAD 有 两 种 同 形 异 构 体 ，GAD65 和GAD67。在中枢神经系统，GAD65 位于突触的囊泡内以适应GABA应激性增加；GAD67位于细胞浆中，产生稳定基础水平的GABA。这两种异构体都有其特异的抗体，抗 GAD65 抗体见于 80%的僵人综合征患者，抗 GAD67 抗体见于 60%的僵人综合征患者，有时两者可能共存。有假说认为：GADA浓度升高会导致中枢神经系统和脊髓中广泛存在的抑制性神经递质GABA的合成减少，导致GABA中间神经元抑制通路受损，从而出现肌肉痉挛。
研究表明，GADA是胰岛β细胞遭受免疫破坏的一个特异性标志，出现早且持续时间长，是迄今公认的诊断 LADA 最敏感的免疫指标，其阳性对LADA 诊断起着决定性作用。在自身免疫糖尿病中仅出现GAD65抗体。
LADA 于 1993 年由Tuomi 等提出，被归属于免疫介导性T1DM的亚型，以胰岛细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征，胰岛功能衰退速度 3 倍于T2DM。因起病年龄较晚，缺乏典型的 T1DM 症状，LADA常被误诊为T2DM，研究表明LADA占初诊T2DM的2%～12%。正确分型有赖于胰岛自身抗体，如GADA、IA-2A、IAA和ICA等检测。其主要诊断标准：糖尿病诊断年龄≥18岁；体内至少有一种胰岛自身抗体阳性；诊断半年内不依赖胰岛素治疗。
本例患者由于中年发病，早期BMI 24.1 kg/m2，合并高血压病，临床特征貌似T2DM，按照“T2DM”口服二甲双胍和阿卡波糖治疗 2 年，血糖控制尚可。此次入院后发现患者血糖显著增高，检查显示胰岛功能低下，GADA 阳性，胰岛素治疗葡萄糖毒性作用解除3个月后，复查胰岛功能仍提示绝对缺乏，符合LADA诊断标准。
有学者认为，在僵人综合征中GADA 滴度高，足以产生内分泌器官损害，而糖尿病患者的GADA滴度低，不足以跨越血脑屏障导致中枢神经系统损害。僵人综合征患者极高滴度的 GADA 能够引起多种自身免疫病的并发，如自身免疫性甲状腺炎、恶性贫血、白癜风等。然而，也有研究发现GAD 抗体的滴度高低与疾病的严重程度并不相关，治疗后GAD抗体的滴度并不发生变化，建议治疗过程中没必要检测抗体滴度的变化。
本例患者首先出现躯干肌肉僵硬，后发现血糖增高，口服抗糖药控制血糖2年后胰岛功能提示绝对缺乏，需用胰岛素治疗。甲状腺功能虽然正常，但抗TG抗体显著增高，提示可能是体内较高滴度的GADA触发多种自身免疫性抗原，导致僵人综合征、LADA、自身免疫性甲状腺炎。本例患者治疗前后，血清GADA滴度和TG抗体均未发生明显改变，与Dalakas报道一致。遗憾的是，本例患者不同意进行腰椎穿刺，未测得脑脊液中GADA水平。综上所述，GADA 参与僵人综合征、LADA、自身免疫性甲状腺炎的发病机制。僵人综合征比较罕见，具有较高的致残率及致死率，内分泌科医师应加强对本病的认识，争取早诊断、早治疗。LADA由于其起病年龄较晚，缺乏典型的 T1DM 症状，常被误诊为T2DM，推荐有神经症状的糖尿病患者筛查胰岛自身抗体以明确分型并指导治疗，不过在僵人综合征和 LADA 治疗过程中没必要检测抗体滴度的变化。
