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一例噬血细胞综合征病例分析

2022.3.30

病例介绍

患者男性，49岁，主因“发热伴颈部肿胀2周余，皮肤黄、眼黄、尿色加深5天”于2012年12月25日收入我院。

现病史

患者2周余前无明显诱因出现发热，最高39℃，伴咽痛、双侧颈部肿胀，伴恶心，间断呕吐胃内容物，于当地县医院行颈部彩超示淋巴结肿大，先后予“头孢类抗生素”、“抗病毒药”(具体不详)静脉滴注，症状无好转。

转至当地市级医院，查生化示转氨酶明显升高、胆红素轻度升高、血常规示白细胞(WBC)、血小板(PLT)降低(未见化验单)，继续抗病毒治疗3天(具体不详)，咽痛症状有所缓解，颈部肿胀明显消退，仍发热。

8天前转至当地市中心医院，查生化丙氨酸氨基转移酶(ALT)756U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)1075U/L，白蛋白(Alb)24.6g/L，总胆红素(TBIL)65.6μmol/L，直接胆红素(DBIL)44μmol/L，碱性磷酸酶(ALP)719U/L，谷氨酰转移酶(GGT)862U/L，血常规WBC2.78×109/L，中性粒细胞(NE)占比55.3%，;淋巴细胞(LY)占比32.2%，血红蛋白(Hb)133g/L，PLT82×109/L，骨髓涂片示“骨髓增生欠佳，粒系有感染刺激反应表现，可见异型淋巴细胞”，查血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)正常，抗甲型肝炎病毒(HAV)-IgM、乙肝表面抗原(HBsAg)、抗丙型肝炎病毒(HCV)、抗戊型肝炎病毒(HEV)-IgM均为阴性，肥达、外斐试验阴性，单纯疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒IgM均阴性，多种自身抗体均阴性，腹部彩超示脾大，予保肝降酶及支持治疗，并“头孢吡肟”抗感染、“更昔洛韦”抗病毒，并予“地塞米松”5mg/d。

5天前自觉皮肤黄、眼黄、尿黄，无明显陶土样便，查胆红素逐渐升高，建议转上级医院诊治。为进一步诊治收入我院。

患者自发病以来，有口唇干燥，无眼干，无光过敏、皮疹，无关节肿痛，精神、食欲欠佳，体重较前无明显变化。

既往史、个人史及家族史

既往高血压病史7~8年，无肝炎病史，有血制品输注史，无过敏史，无烟酒嗜好，生活环境污染较重，工作中大量接触金属化工物质，如锌等。父母均患“高血压病”。

入院体格检查

体温38℃，脉搏97次/分，呼吸18次/分，血压180/110mmHg。皮肤巩膜重度黄染，无肝掌，无蜘蛛痣，双侧颈部可触及数个淋巴结，最大直径约0.5cm，双侧腋窝、腹股沟可触及数个小淋巴结，质地中，活动度可，无压痛。心肺查体无异常。腹壁静脉无曲张，平软，无压痛、反跳痛、肌紧张。肝肋下、剑下未触及，脾肋下1指。

入院后辅助检查

血常规：WBC1.20×109/L，LY30.0%，NE60.8%，Hb119g/L，PLT35×109/L。尿常规：蛋白(++)，尿胆原(++)，潜血(+++)。生化：ALT249U/L，AST349U/L，GGT666U/L，ALP654U/L，乳酸脱氢酶(LDH)983U/L，TBIL207.9μmol/L，DBIL150.2μmol/L，ALb25.2g/L，肌酐(Cre)69μmol/L，甘油三酯(TG)3mmol/L。凝血指标：凝血酶原时间(PT)12.8s，凝血酶原活动度(PTA)77%，纤维蛋白原(FIB)122mg/dl，、D-二聚体723ng/ml。ESR2mm/h。CRP正常。血氨：80μmol/L。

肿瘤标志物：甲胎蛋白(AFP)、糖原(CA)19-9、癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原(PSA)正常，细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)4.59ng/ml↑，神经特异性烯醇酶(NSE)29.84ng/ml↑。

病毒筛查(HBsAg、抗HCV、抗HIV)：均阴性。巨细胞病毒(CMV)-IgM阴性，CMV-DNA<103copies/ml。EB病毒(EBV)-DNA<500copies/ml。人单纯疱疹病毒-Ⅰ、Ⅱ，水痘带状疱疹病毒、人疱疹病毒6/7/8型DNA检测均阴性。

半乳糖甘露醇聚糖抗原检测(GM试验)：阳性，1,3-β-D葡聚糖检测(G试验)：阴性。

血真菌培养：培养14天，未见真菌生长。IgA6.7g/L↑，IgG16.9g/L↑，C30.769g/L↓，C40.539g/L↑，类风湿因子(RF)阴性。抗核抗体(ANA)，ENA-Sm、SSA、SSB、RNP，AMA-M2、M4、M9，ANCA-MPO、PR3：均阴性。

血涂片：白细胞分类、形态基本正常，未见异淋，未见幼稚粒细胞。

胸片：双肺间质性病变合并多发感染可能。腹部B超：脾大11.9cm×5.2cm，肝胆胰双肾未见异常。

颈部B超：颈部多发肿大淋巴结，最大为1.5cm×0.65cm，腮腺、下颌腺、甲状腺不均质病变，胸锁乳突肌肥大。超声心动：心脏结构及血流未见异常。胸部CT：双肺病变，首先考虑感染，应鉴别肺出血等，纵隔多发肿大淋巴结，双侧腋窝多发小淋巴结。

腹部CT：肝脏增大，肝多发小囊肿，数个低强化小病灶，考虑不典型血管瘤或其他，脾脏增大，脾实质内多发低密度灶，考虑脾梗死，脾周少许积液，右肾小囊肿，腹膜后多发淋巴结影。

临床思维过程

患者中年男性，发热起病，之后出现转氨酶、转肽酶、碱性磷酸酶、胆红素升高等肝损害表现，发热伴肝损害的诊断思路如下。

感染性疾病

肝脏局部感染

①肝脓肿：肝脓肿常见于免疫低下人群，如糖尿病、使用免疫抑制剂等患者，除发热外可有肝肿大、肝区疼痛等表现，该患者腹部B超、腹部CT均未见肝脓肿表现，可除外肝脓肿;

②病毒性肝炎：急性病毒性肝炎起病初期可有恶心、呕吐等消化道症状，部分患者可有发热，该患者起病前无不洁饮食、不洁注射或与肝炎患者密切接触史，外院及我院查抗HAV-IgM、抗HEV-IgM、HBsAg、抗HCV均阴性，可除外病毒性肝炎。

全身其他部位感染继发肝损害

①EB病毒(EBV)感染、传染性单核细胞增多症：此病多见于儿童、青少年，表现为发热、咽峡炎、淋巴结肿大、肝脾大、肝损害，外周血涂片可见异型淋巴细胞，该患者临床表现上符合该病表现，骨髓涂片可见异型淋巴细胞，需要首先考虑EB病毒感染可能，但患者WBC分类以中性粒细胞为主，且分别于外院及我院多次查EBV抗体及核酸检测均阴性，EB病毒感染不能除外，但证据稍欠充分。

②严重脓毒症：严重脓毒症是指明确或可疑感染的患者出现全身炎症反应综合征，伴器官功能障碍(包括肝脏)和(或)组织灌注不足。该患者严重脓毒症不能完全除外。③其他多种传染病：如布氏杆菌病、伤寒、斑疹伤寒、登革热等，该患者无相关的流行病学史，无阳性病原学检查结果，目前无明确证据提示为上述传染性疾病。

骨髓涂片，可见噬血现象

自身免疫性疾病

1.成人斯蒂尔(Still)病：该病以发热、皮疹、关节痛、咽痛为主要表现，可以合并肝损害，抗核抗体(ANA)和类风湿因子(RF)阴性，白细胞(WBC)计数升高，铁蛋白升高对该病的诊断有重要意义，需要排除其他疾病。该患者无明显皮疹、关节痛，WBC降低，且未能明确除外感染，诊断成人Still病证据不足。

2.系统性红斑狼疮：该病多见于育龄期女性，发热、皮疹、关节痛、多系统损害，可以累及肝脏，伴多种自身抗体阳性。该患者为中年男性，无明显皮疹、关节痛等症状，血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)均不高，自身抗体均阴性，考虑该诊断可能性小。

恶性肿瘤

恶性肿瘤可出现肿瘤热，肝胆系统肿瘤如胆管癌、胰头癌、肝脏淋巴瘤等，或者其他部位的原发肿瘤发生肝转移，导致肝细胞、胆道系统受累，可出现肝功异常。该患者无明显的消耗症状，仅肺部肿瘤标志物轻度升高，腹部B超及CT均未见明确的肿瘤表现，考虑该诊断可能性不大。

内分泌疾病

甲状腺功能亢进症以发热、心悸、易饥多食、腹泻等高代谢综合征为主要表现，查体可见突眼、甲状腺肿大、伴血管杂音，查甲功明显异常，甲亢本身可引起肝损伤，常用的甲亢治疗药物也可引起肝损伤。该患者除发热外无其他高代谢表现，无突眼、甲状腺肿大等体征，甲亢可能性小。

药物性肝损害

药物性肝损害可以表现为发热、皮疹等类似过敏表现。部分患者起病初期仅发热不伴肝损害，但经过多种药物治疗后出现肝酶、胆红素升高，需要考虑药物性肝损害。该患者起病初期曾用过“头孢类抗生素”及“抗病毒药”等多种药物，具体成分不详，不能完全除外药物性肝损害。

噬血细胞综合征

噬血细胞综合征可合并肝损害，病毒感染、自身免疫性疾病、淋巴瘤等是常见引起继发性噬血细胞综合征的病因。诊断标准为如下。

1.检测到相关的分子遗传学异常即可诊断。

2.满足以下8条中的5条可以诊断：

①发热超过1周，体温≥38.5℃;

②脾大;

③两系或三系降低;

④血甘油三酯升高(≥3mmol/L)和(或)纤维蛋白原下降(<1.5g/L);

⑤血清铁蛋白升高(≥500μg/L);

⑥血浆可溶性CD25升高(≥2400U/ml);

⑦自然杀伤(NK)细胞活性下降或完全缺少;

⑧骨髓、脾、淋巴结、皮肤穿刺或活检发现噬血细胞现象，无恶性病证据。其中以可溶性CD25及NK细胞活性最有意义，血清铁蛋白大于10000μg/L时诊断的敏感性及特异性明显升高，可达90%以上。

该患者常规化验结果部分满足上述指标，不能除外噬血细胞综合征，应该积极完善其他指标协助诊断。

进一步完善检查

骨髓涂片(图)：骨髓增生Ⅳ级，可见7%吞噬细胞及吞噬红细胞现象，白细胞数少，分类杆状核细胞比例偏高，可见中毒颗粒，血小板低。骨髓活检病理：骨髓呈增生活跃表现，可见三系成分，少量淋巴细胞，未见肿瘤细胞。NK细胞活性7.21%(正常值在31.54%~41.58%)。可溶性CD2519059.7pg/ml正常值(<6400)。血清铁蛋白16568ng/ml(正常值为13~400)。经完善上述检查，患者8条指标均满足，血液科专科会诊后确诊为噬血细胞综合征。

噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，分为原发性和继发性。原发性HLH包括家族性HLH和具有HLH相关基因缺陷的免疫缺陷综合征，多见于儿童;该患者中年男性，无该类疾病家族史，考虑继发性噬血细胞综合症可能性大。

继发性HLH常见病因为：

①各种类型感染，以病毒感染尤其是EBV最常见，该患者考虑EBV感染诱发HLH或其他病毒感染引起坏死性淋巴结炎诱发HLH均不除外;

②风湿免疫病：系统性幼年型特发性关节炎、系统性红斑狼疮等，可继发HLH，该患者多次查ANA、ENA谱、ANCA等多种自身抗体均无阳性发现，风湿免疫病可能性不大;

③血液病：淋巴瘤(尤其T细胞或NK细胞淋巴瘤)、白血病、造血干细胞移植后均可继发HLH，该患者颈部淋巴结突发肿大，药物治疗后明显消退，不符合淋巴瘤的特点，建议患者行淋巴结活检明确诊断。但因患者颈部淋巴结肿大程度已不明显，无法进行活检操作。

治疗和转归

予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、注射用复合辅酶和腺苷蛋氨酸等保肝退黄治疗。针对噬血细胞综合征，予甲强龙及丙种球蛋白治疗，因患者对治疗反应较好，未予加环孢素及依托泊苷。间断输注冰冻血浆、人血白蛋白等支持治疗，并予莫西沙星抗感染、多种降压药控制血压等治疗。患者GM试验阳性考虑为假阳性可能，经上述治疗后病情逐渐好转，且无明确真菌感染证据，未予抗真菌治疗。

治疗期间患者体温恢复正常，血象逐渐升高至正常，肝功好转，铁蛋白明显下降。出院前复查血常规：WBC8.06×109/L，Hb105g/L，PLT355×109/L。生化：ALT73U/L，AST59U/L，GGT320U/L，ALP188U/L，TBIL37.3μmol/L，DBIL27.6μmol/L，铁蛋白1514ng/ml，腹部B超示脾脏较前缩小，为9.3cm×3.3cm。出院后继续口服醋酸泼尼松，1个月内逐渐减停。后病情平稳。

2014年患者被诊断为上颌窦嗜酸性肉芽肿并行放疗。2015年3月患者出现腹痛，胃镜示胃底胃体多发溃疡，病理提示大量嗜酸性粒细胞浸润，难以确定为淋巴瘤或低分化癌，病理切片经外院会诊认为：见片状组织细胞源性肿瘤，朗格汉斯细胞组织细胞增生症可能性大。2015年5月胸腹部CT示纵隔多发肿大淋巴结，腹腔多发富血供软组织肿块。8月开始出现发热、颈部淋巴结肿大至鸡蛋大小，伴喘憋，胸腹CT示纵隔及腹膜后肿物明显增大，经颈部淋巴结活检，病理诊断淋巴结非霍奇金淋巴瘤，间变性大细胞淋巴瘤，间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性。患者因肺部感染严重、肿瘤压迫、喘憋困难，不能耐受化疗，放弃治疗。

本例患者诊疗体会

噬血细胞综合征是少见疾病，但病情进展迅速、病情凶险，应及时采取针对性措施以挽救患者生命。部分患者以肝损害为明显表现，当合并有发热、肝脾肿大、血象下降、纤维蛋白原降低等情况、常见肝病病因不能解释病情时应当考虑到噬血细胞综合征的可能，并及时完善铁蛋白、骨穿，有条件及时完善NK细胞活性、可溶性CD25等检测。

文献报道，继发于淋巴瘤的噬血细胞综合征通常病情较重、进展迅速，及时针对淋巴瘤进行化疗，虽然可使症状和化验指标改善，但总体生存期短、预后差。本例患者先出现噬血细胞综合征，当时无明确的淋巴瘤证据，仅用激素及丙球治疗，效果良好，2年后出现病情急剧变化，最终确诊为淋巴瘤。

回顾其病情变化，推测本例患者发生噬血细胞综合征时很可能并未合并淋巴瘤，而一过性病毒感染诱发可能性大，且病毒感染(如EBV)也可能导致淋巴瘤发生;但患者发生噬血细胞综合征时未进一步行正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查，淋巴瘤也不能完全除外。而对于确诊噬血细胞综合征的患者，应积极筛查感染、免疫病、淋巴瘤等潜在病因，并针对原发病治疗;有条件者行基因检测鉴别原发性噬血细胞综合征。

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