一例重症乙型肝炎＋肝脏巨大肿瘤病例分析
病史
一般资料：患者，女，27岁，广西桂林籍，汉族，已婚，农民。主诉：“乙肝病史7年，乏力、右上腹胀痛5周”于2016年1月3日入院。现病史：自诉7年前体检发现乙型肝炎病毒(HBV)感染，乙肝五项标志为HBsAg、HBeAg和HBcAb阳性，肝功能正常。3年前在本县医院做腹部B超提示肝脏炎症改变，未见占位性病变HBeAg（+），ALT 201U/L，AST 135U/L，HBV DNA 3.5x107拷贝/ml。开始应用拉米夫定100mg/d联合阿德福韦酯10mg/d抗病毒治疗。半年后HBV DNA（-），肝功能正常，此后持续服用抗病毒药物至本次入院。2年前自觉上腹部逐渐饱满，因精神食欲与平时无异，未就诊。
本次5周前无明显诱因出现乏力、厌油、恶心，右上腹胀痛不适，尿色深黄如浓茶水样，在本乡医院化验功肝能ALT 345U/L，AST 308U/L，TBil 98umol/L，HBV DNA 8.2x108拷贝/ml，按“乙型肝炎”对症治疗2周无好转，于2016年1月3日转入本院。经询问近5年间断服用炔诺酮类药物避孕。家族史：母亲8年前因肝硬化病故。
检查结果：神智清楚，精神一般，肝病面容。皮肤巩膜明显黄染，无肝掌、蜘蛛痣，无皮疹、出血点，心肺无特殊。腹部自剑突下区～右上腹部可见一均匀性异常隆起，无腹壁静脉曲张和胃肠型。触诊肝脏下界位于剑突下8cm，右肋弓下6cm，质地中等，边缘钝，轻度触痛， 墨菲氏征(-)，叩诊肝上界位于右锁骨中线第5肋间，肝区叩击痛(+)，腹膜刺激征(-)，移动性浊音阴性，未闻及血管杂音。双下肢无水肿，神经系统无异常。
实验室检查：
• WBC 6.25×109/L，N5 3.3%，RBC 2.98×1012/L，HGB 86g/L，PLT 303×109/L。
• 肝功能：ALT 861U/L，AST 235U/L，TBil 187.7umol/L，TP 58.4g/L，ALB 30.4g/L，GLO 28.0g/L， A/G1.1，GGT 45U/L，ALP 141U/L，TBA 12.2mmol/L，PT 16.7秒；
• HBV-M为HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性，PreS1抗原(+)；HBV DNA6.2×108拷贝/ml；
• HBV基因B型，基因测序显示M204I，N236T位点变异；
• AFP18ng/L，CEA(-)，肝吸虫抗体(-)。
辅助检查：
胸片提示右侧胸腔少量积液，ECG无异常；B超：肝脏明显肿大，形态失常，肝右半斜径180mm，前后径100mm，左半肝长115mm。肝内回声明显不均，右肝内探及219×150mm混合性包块，包块内可见较强回声及低回声交替，以低回声为主。剑突下8cm、右肋弓下6cm可探及肝回声，胆囊显示不清。脾脏厚56mm，无腹水。
腹部B超—A ：肝脏明显肿大，肝内回声明显不均，形态失常。
腹部B超-B：右肝内探及219×150mm混合性包块， 包块内可见较强回声及低回声交替， 以低回声为主。
CDFI：实质回声内血流信号不明显；CT显示：肝脏明显增大，上下径280mm，巨大实质性包块占据肝右叶，边缘清楚。肿块密度稍高于正常肝组织，中间可见大片坏死区，其内高密度者CT值60HU，低者呈液样密度。动脉期病灶实质部分呈明显的均匀性强化，病灶内血管存在，病灶和正常肝实质之间可见低密度包膜，门脉期肿块强化略低于肝实质，延时扫描肿块强化同正常肝实质. 肝内外胆管未见扩张，腹膜后淋巴结无肿大。右肾向下推移，胰腺向对侧推移，右胸部可见弧形条带状胸水阴影。
腹部CT-A：肝脏明显增大，上下径280mm，巨大实质性包块占据肝右叶， 边缘清楚。
腹部CT-B：肿块密度稍高于正常肝组织，中间可见大片坏死区，其内高密度者CT值60HU，低者呈液样密度.动脉期病灶实质部分呈明显的均匀性强化，病灶内血管存在，病灶和正常肝实质之间可见低密度包膜，门脉期肿块强化略低于肝实质，延时扫描肿块强化同正常肝实质。
诊断
1.重症乙型肝炎（拉米夫定和阿德福韦酯双重耐药）；
2.肝脏巨大肿瘤（性质待定）。
鉴别诊断
原发性肝癌：患者乙肝病史7年，已应用抗病毒药物3年，肝脏出现肿块2年，首先需要考虑恶性肿瘤情况。但自觉右上腹部逐渐饱满、肝区隆起已经2年之久，且因精神食欲与平时无异，入院做AFP阴性，影像学检查肿瘤为膨胀性生长，无明显浸润现象，不支持原发性肝癌之诊断。
肝脏血管瘤：肝脏血管瘤的影像学应为肿块组织供血丰富的表现，本例肿瘤为实质性，中心已显示缺血坏死，不支持此诊断。
肝脏良性肿瘤：如肝细胞腺瘤等，临床和影像学特征较为符合，需要进一步明确。
治疗思路
诊疗经过：入院后经按照重型肝炎运用异甘草酸镁、前列地尔、促肝细胞生长素护肝及蛋白血浆支持，配合DPMAS（人工肝）1次，替诺福韦300mg/d口服抗HBV治疗，病情逐渐好转。入院2周后 ALT 135U/L， AST 86U/L，TBil 65.3umol/L， ALB 33.7g/L， GLO30.1g/L，GGT 40U/L，PT 14.5秒. HBV DNA 7.1×104拷贝/ml;5周后ALT 61U/L，AST 35U/L，TBil30.4umol/L，ALB 34.1g/L，GLO29.0g/L， PT13.1秒，HBV DNA<100拷贝/ml。但肝脏肿大情况无好转，且出现肝区持续性胀痛。经肝胆外科会诊后2016年2月14日以“肝脏肿瘤性质待查”转外科。
外科治疗经过
2月19日开腹探查，手术见肝右叶呈巨大肿瘤样膨大，肝表面血管迂曲扩张，触之有明显波动感，穿刺减压抽出黑褐色浑浊液体100ml及少许米黄色异常组织，进一步探查肿物占据整个肝右叶，约32cm×28cm×22cm，与左叶分界清楚，肿块呈米黄色，组织松脆， 中央广泛坏死呈黑褐色，可见区液化，与肝组织间有较完整的包膜，肿瘤表面仅有(3～5)mm厚正常肝脏组织覆盖。
肝左叶代偿性增大为15cm×10cm×6cm，组织结构正常。肿块切除后称量3000g，快速冰冻切片报告为非典型性增生。病理所见：送检物为直径约30cm肝组织一块，基本为被膜不完整的灰褐色实性肿物占据， 切面暗褐色有大面积出血，边缘灰黄质软。诊断为肝右叶巨大肝细胞腺瘤合并合并广泛出血坏死(出血性梗死)及感染。
术后继续护肝及替诺福韦抗病毒治疗，肝功能未反弹，HBV DNA持续阴性。3月10日康复出院。随访至今1年余，肝功能指标持续正常；HBsAg、抗-HBc阳性，HBeAg阴性；HBVDNA阴性；腹部彩超显示健存肝组织回声均匀，未发现结节阴影。
病例分析/讨论
肝细胞腺瘤(HCA)是一种较为罕见的肝内良性肿瘤，多发于年轻女性，与长期使用口服避孕药(OCs)或合成代谢类固醇(AASS)雄激素可能有关。长期服用避孕药者HCA的发病率为3-4/1万，而在不服用避孕药及服用避孕药史短于2年的妇女该病的发病率仅为1/100万。
肝腺瘤的发病率与服用避孕药的时间和剂量有直接关系。OCs使用的时间大于5年和雌激素的含量决定了肝细胞腺瘤是否继续发展，但确切应用剂量与疗程与发生HCA的内在联系目前未见报道，可能与本病发生率较低，缺乏大宗病例的系列研究有关。腺瘤者比不使用避孕药有肝腺瘤者容易发生肝破裂。
HCA的肿瘤70%为单发，小部分多发。其平均直径一般＜50mm，大于80mm者临床极为罕见。一般而言，瘤体较小者通常无明显不适，常于体检时被发现. 仅在肿瘤增大压迫临近器官时，出现上腹胀满、恶心，食欲不振，上腹牵拉感等非特异表现。由于肿瘤可持续膨胀性生长，达一定体积后其中心部位若因缺血而发生坏死、出血，则可表现为发作性右上腹胀痛、发热、局部压痛、血象升高等。一旦破裂，可呈现急腹症甚至失血性休克。临床均以急、慢性腹痛为主要表现. 目前认为，HCA具有发展慢，病史长，自觉症状轻，全身状况较好，极少恶变，通常无病毒性肝炎、肝硬化背景等特点。
HCA与乙型肝炎的关系
CHB合并HCA临床罕见，Lin等总结其发生率仅为1.7%。本例患者已有CHB病史7年，2年前右上腹已逐渐饱满隆起，提示肿块生长较快，因无不适感，未到医院做进一步检查，直至本次肝功能明显异常方被确诊。影像学及手术所见HCA直径＞30cm，重达3000g之巨，笔者检索国内文献未见报道. 患者入院时发热，白细胞升高已提示肿瘤坏死可能，但腹痛始终不甚剧烈. 手术中发现肿瘤中心已经坏死并有液化出血，结构极为松脆，而瘤周仅有3mm~5mm正常肝组织包被，已濒临破裂和腹腔内出血边缘，当为闻者所惕。
关于抗病毒治疗
目前抗病毒治疗依然在CHB的病情控制中发挥着举足轻重的作用，由于新的抗病毒药物在县级医院尚未充分普及，我国多数基层医师依然采取拉米夫定/阿德福韦酯等作为主要的抗HBV手段。
拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定等属于低基因屏障药物，长期用药易于出现HBV耐药，使治疗失败，肝功能反复。恩替卡韦、替诺福韦属于高屏障药物，前者需要同时具备M204V、L180M、T184、202、M250等位点3个以上的变异才会出现耐药；后者可出现A194T耐药，但迄今上市10年来，耐药报道罕见。替诺福韦耐药位点与上述药物均不同，可作为上述药物治疗失败或耐药后的良好替补药物。
本例初始抗HBV应用拉米夫定联合阿德福韦酯，由于HBV DNA载量达107拷贝/ml，选择两种药物联合的初衷很好，但治疗HBV DNA阴转后未再复查随访，患者服药依从性不佳的情况亦未及时发现与提示，致使于用药后3年之内出现HBV对两种药物的耐药变异，肝功能和HBV反弹，最后演变为重型肝炎，此教训值得临床基层医师深思。
本例入院后改替诺福韦抗病毒治疗，患者HBV DNA很快阴转，随访1年未反弹，且出现HBeAg阴转，提示对应用上述药物耐药者依然有效。HCA与CHB合并出现为一种偶然现象，其本身对HBV感染的治疗影响甚微，如能及早发现并停用OCs，HCA可停止生长，避免手术，是为一憾。由本例可见，合并HCA者不影响替诺福韦的临床应用及疗效。
预后
本病预后良好，肿瘤较小者，停止应用相应的性激素类药物，肿瘤可自行回缩，合并HBV感染者须规范抗病毒治疗。据Dardenne等观察37例，未手术治疗者87.9%肿瘤减小或消失。肿瘤较大者应用射频消融治疗亦有满意效果。
