一例肾移植后横纹肌溶解症病例分析
高脂血症是肾移植后常见的一个并发症，随机对照研究结果显示，他汀类药物可以抑制胆固醇的合成从而减少发生心血管疾病的风险，而心血管疾病是导致肾移植受者患病和死亡的较常见原因。
他汀类药物广泛应用于高脂血症的肾移植受者，但是由于药代动力学的变化，当他汀类药物与环孢素A联合使用可能会导致肌病，横纹肌溶解症，甚至急性肾功能衰竭。本文报道了2例使用辛伐他汀和环孢素A导致横纹肌溶解症的受者，供大家学习。
病例资料
病例1
患者为女性，年龄37岁，4年前因“慢性肾炎、慢性肾病V期”行活体肾移植术，术后采用吗替麦考酚酯＋环孢素A＋泼尼松预防排斥反应，术后血肌酐稳定在80 μmol/L左右。此次因“全身肌肉酸痛2天”入院。患者入院20余天前因血脂高开始服用辛伐他汀40 mg (每天1次，每次40 mg)。入院前2天患者出现全身肌肉酸痛，伴四肢无力，感疲乏，尚能行走，1天前发现尿色加深，如红茶色，有泡沫，尿量无明显减少。查体：四肢肌力为Ⅳ级。
受者入院后即停用辛伐他汀，同时减少环孢素A的剂量(每天2次，每次50 mg)，血肌酐在80～100 μmol/L间波动，肌酸激酶最高达103 804 U/L，给予大量补液(每天补充生理盐水约2 000 ml)、利尿(速尿针剂剂量40 mg，静脉推注每天1次)，苏打碱化尿液(苏打针剂剂量125 ml，静脉滴注1天1次)，泰特抗氧化治疗(1.2 g，静脉滴注1天1次)。患者肌酸激酶逐渐下降(5天后降至2 603 U/L)，2周后患者肌酸激酶降至正常，肌痛、肌酸症状消失，四肢肌力恢复至V级。
病例2
患者为男性，年龄56岁，17个月前因“慢性肾炎，慢性肾病V期”行尸体肾移植术，术后采用吗替麦考酚酯＋环孢素A＋泼尼松预防排斥反应，术后血肌酐稳定在100 μmol/L左右。患者入院前1个月因血脂较高服用舒降之40 mg(每天1次，每次40 mg)。此次因“乏力4天”入院。患者入院前4天出现浑身乏力，伴颈背肌肉酸胀，并逐渐加重，不能行走，入院前2天出现肉眼血尿，呈现酱油色，尿量无明显改变。查体双下肢肌力0级，双上肢肌力Ⅳ级，四肢肌肉有压痛。
受者入院后即停用舒降之，将环孢素A转换为他克莫司，同时大量补液(每天补充生理盐水1 000 ml)、利尿(速尿针剂剂量40 mg，静脉推注每天1次)，苏打碱化尿液(苏打针剂剂量125 ml，静脉滴注1天1次)，泰特抗氧化治疗(1.2 g，静脉滴注1天1次)。肌酸激酶最高达222 090 U/L，患者在住院过程中出现尿量减少，血肌酐上升，最高升至454 μmol/L，行移植肾活检提示，肾小管上皮损伤(图1)，给予血浆置换3次，同时行持续床边超滤，尿量增加后停止床边超滤，肌力逐渐恢复，肌酸激酶降至正常，血肌酐降至基础水平，肌力完全恢复后出院。
图1 肾小管上皮细胞脱落，管腔内有纤维样坏死物管型形成(PAS染色×400)
讨论
他汀类药物导致坏死性肌病的原理并不清楚，可能是通过减少肌肉细胞产生中间代谢产物如羟甲戊酸和金合欢醇，或通过抑制辅酶Q10活性。他汀类药物与环孢素A、伊曲康唑、红霉素等药物合用时横纹肌溶解症发生率会增加。不同他汀类药物导致横纹肌溶解的发生率不同，原因在于辛伐他汀、洛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀大多数通过肠道和肝脏的细胞色素P450 3A4同工酶代谢，氟伐他汀通过几种CYP同工酶代谢，部分通过CYP2C9代谢，普伐他汀很少通过CYP酶系统代谢。因此，当与环孢素A合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的曲线下面积会上升至20倍，而氟伐他汀的曲线下面积无改变。但氟伐他汀同样会与通过CYP2C9代谢的药物华法令、伏立康唑等发生相互作用。
肾移植受者采用以环孢素A为基础的药物预防排斥反应，其中有部分受者同时使用钙离子拮抗剂或抗真菌药物，此时，移植医生应特别关注这些药物与他汀类药物的相互作用。经临床证实，在移植和非移植患者中使用普伐他汀较安全，而氟伐他汀通过CYP2C9代谢。因此，受者需使用他汀类药物时首选推荐普伐他汀和氟伐他汀。另外，当受者使用他汀类药物时，尽可能小剂量使用，同时应提醒受者密切关注肌肉酸痛、乏力等症状。
他克莫司与他汀类药物合用时发生横纹肌溶解的病例报道较少，11例受者中只有1例采用他克莫司预防排斥反应，这可能反映出他克莫司与环孢素A对CYP同工酶的不同影响或以前使用他克莫司的受者较少。尽管如此，他克莫司也是通过CYP3A4同工酶代谢，当他克莫司与他汀类药物合用时，我们同样应谨慎对待。
