胸腺癌伴脑膜转移病例报告
胸腺癌为罕见的肿瘤，其占全身肿瘤的比例约为0.2%～1.5%，浸润、侵袭程度高，早期即可出现转移，胸腺癌转移最常见的部位是胸膜、骨、肺、肝、颈部和腋窝淋巴结，但脑膜转移罕见，国内甚少报道。我院近来收治1例胸腺癌脑膜转移的病例，本文将对该患者的临床表现、诊疗经过及治疗效果作汇报如下，并结合复习相关文献进一步探讨胸腺癌的诊断及治疗。
患者男性，15岁，2014年3月17日因活动后胸闷、气促就诊于胸科。胸部CT平扫及强化示：胸腺弥漫性增大，压迫大气道及大血管；左肺小片状炎性改变；双侧胸腔积液。积极行抗炎、止咳、平喘等对症治疗后，正电子发射型计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PETCT）示（图1A）：①前纵隔肿物，大小约10.9 cm×4.5 cm，PET显示异常放射性浓聚，考虑为恶性胸腺肿瘤，邻近纵隔受累；②双下颈、锁骨区、膈下肝左叶前缘及腹主动脉周围多发结节，左侧胸膜及全身多发骨髓腔受侵犯；③左肺炎症，双侧胸腔积液，心包少量积液。
图1A 患者治疗前胸部PET-CT检查：前纵隔肿物，PET显示异常放射性浓聚（箭头所示）；
2014年3月20日在PhilipsHD15超声仪引导下，患者仰卧，经胸骨左侧旁开2 cm处选择病变实质部分及血供相对丰富的区域，采用配16G组织切割针（切割长度22mm）自动弹射式活检枪，进针至所定区域，击发活检枪后迅速拨针，将所取数块灰红、质韧病理样本组织进行病理检查，病理示（图2）：镜检为增生的淋巴样组织，癌细胞呈岛状分布，核大呈圆形、椭圆形泡状核，可见病理性核分裂象，间质有丰富的淋巴细胞浸润及少量不典型上皮细胞，并可见少许纤维分隔；免疫组化：末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TDT）（+），分化抗原簇3（cluster of differentiation 3，CD3）（+），少许细胞角蛋白（pancytokeratin，CKpan）（+），上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-），CD20（-），兔抗人增殖细胞核抗原单克隆抗体（Ki-67）（＞40%），诊断胸腺癌，亚型为淋巴上皮瘤样癌可能性大。
图2 患者肿瘤组织病理和免疫组化检查结果A：示癌细胞呈岛状分布，其细胞内细胞核呈圆形、椭圆形泡状核，核仁大，可见病理性核分裂象，间质有丰富的淋巴细胞浸润（HE，×400）；B：CKpan染色阳性，呈环样分布（免疫组织化学染色，×400）
随后予阿霉素+顺铂+长春新碱+环磷酰胺（ADOC）方案（阿霉素40mg/m2，静脉注射1/d；顺铂50mg/m2，静脉注射1/d；长春新碱0.6mg/m2，静脉注射3/d；环磷酰胺700mg/m2，静脉注射4/d；每3w循环一次）化疗，同时配合止吐、保肝、营养、免疫对症支持治疗。ADOC方案治疗2个月后患者复查胸部CT平扫提示前纵隔肿物明显缩小，双侧胸腔积液及心包积液完全吸收（图1B）。
图1B 患者治疗后胸部CT检查：肿物大部分消失
ADOC方案治疗3个月时患者出现口角歪斜、麻木、头痛、恶心及喷射性呕吐，就诊脑科行核磁头颅增强扫描未见明显异常，脑脊液病理涂片提示少量变性淋巴细胞，不除外肿瘤转移。因患者第三次ADOC方案化疗后，出现药物不能控制的严重副反应而中止化疗。
病程3个半月后患者突发剧烈头痛伴呕吐再次就诊于脑科，当时查体：神清语利，形体消瘦，毛发稀疏，全身浅表淋巴结未触及肿大，无发热。眼睑无下垂，左侧口角浅感觉轻度减退，示齿口角向右歪斜，伸舌居中，颈强阴性。四肢肌力、肌张力正常。入院化验检查：血常规示：白细胞21.77×109/L，中性粒细胞比例78.3%、淋巴细胞比例14.9%、单核细胞比例3.1%，红细胞4.81×1012/L，血小板188×109/L；查脑脊液病理涂片示大量重度异常淋巴细胞，考虑为肿瘤；其余C-反应蛋白、前降钙素等正常，给予甲强龙、甘露醇等脱水降颅压、保肝、维持水电解质平衡及静脉营养等对症支持治疗，头痛、呕吐缓解欠佳，后鞘内小剂量注射甲氨蝶呤症状改善。
病程4个月时复查核磁头颅增强扫描示（图3）：双侧小脑半球脑膜可见弥漫性线样强化，拟继续化疗，并同时施以全脑加全脊髓放疗，因患者头痛、呕吐及面部麻木等缓解，家属拒绝继续治疗出院。随访至病程半年时，患者因未行进一步规律放化疗，临床死亡。
图3 患者MRI检查图像A：轴位T1WI增强MRI像，小脑小叶、上蚓部见弥漫线性高信号灶（箭头所示）；B：矢状位T1WI增强MRI像，小脑半球前叶“树根样”线性高信号灶（箭头所示）
讨论：
胸腺癌多见于50岁男性，是一种少见的前纵隔侵袭性肿瘤，远处转移较早，但早期转移至颅内脑膜罕见，形态多与脑膜瘤相似，临床上易误诊。由于病例少，尚无统一有效的治疗方案。本例患者15岁，发病年龄偏小，文献报道胸腺癌颅内脑膜转移主要表现为脑膜瘤样的占位性病灶，但其主要表现为脑膜炎样症状，头痛、呕吐、颈项疼痛等。而后采用B超引导下纵膈针穿刺病理活检，病灶较小时可采用CT引导下芯针活检或纵隔切开术活检。
Masaoka分期系统可用于胸腺癌的分期，以指导治疗决策与判断预后。本例患者早期即出现远处转移，为Masaoka分期：Ⅳb期，发病4个月进展为脑膜转移，表现为颅内压增高所致头痛、恶心呕吐，因癌细胞浸润颅神经根，引起Ⅴ、Ⅶ颅神经受累，出现左侧周围性面瘫及口角麻木。
脑脊液中检测到肿瘤细胞是恶性肿瘤脑膜转移确诊的金标准，特别是曾有恶性肿瘤病史，临床上表现出不明原因恶心呕吐，更应行腰椎穿刺以及增强核磁扫描或CT检查，以除外恶性脑膜炎。本例患者查脑脊液病理涂片示大量重度异常淋巴细胞，核磁头颅增强扫描示：双侧小脑半球脑膜可见弥漫性线样强化，余脑实质未见明显异常强化影，因此最终证实为胸腺癌脑膜转移。
本例胸腺癌诊断与T淋巴母细胞淋巴瘤（T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL）容易混淆，主要原因是：①穿刺活检标本有限，形态为单一性肿瘤细胞增生，表达TDT、CD3，而CK免疫组化染色较少，故易与T-LBL混淆。②本例胸腺癌是以T淋巴细胞增生为主、上皮细胞成分很少的肿瘤，尤其在未查到胸腺小体时，很容易考虑T-LBL。③增生细胞的增殖活性是很有辅助意义的标志物，T-LBL的Ki-67阳性率很高，常在90%以上，而本例Ki-67阳性率为40%左右，对诊断T-LBL存在一定的迷惑性，应引起警惕。④胸腺肿块通常需要2个以上的上皮性标志物（如CK、EMA）检查以协助诊断。
胸腺肿瘤时，胸腺皮质增生的淋巴细胞就是以TDT、CD3阳性为主的细胞，与发生在淋巴结时只要TDT阳性就可以诊断LBL不同。因抗体CKpan标记了肿瘤性上皮细胞，本例诊断最终确诊为胸腺癌，不应将表达TDT、CD3的反应性细胞误认为肿瘤细胞，并应充分认识Ki-67表达率的意义。胸腺癌总体预后不良，5年存活率仅为14.5%～23%的。
治疗以手术切除为主，完整切除的患者生存率更高。最近研究表明，辅助治疗可能对早期胸腺癌并不是必要的，对于不能切除或转移性胸腺癌，推荐化疗联合放射治疗。本例患者因早期即存在远处转移，失去手术治疗机会，采用一线ADOC化疗方案后，前纵隔胸腺癌明显缩小。由于脑膜转移，采取鞘内化疗或全脑放射治疗可延长生命，提高生活质量。而胸腺肿瘤靶向疗法（如：舒尼替尼，索拉非尼）的疗效令人失望，仍需进一步研究、探索。
