第四脑室卵黄囊瘤病例报告-2
2.讨论
卵黄囊瘤亦称为内胚窦瘤；由于肿瘤的结构类似于大鼠胎盘的内胚窦，1959年Telium首先提出并将其命名为内胚窦瘤。卵黄囊瘤好发于儿童和青少年，中位年龄为16岁，85%～90%发生于性腺内，10%～15%发生于性腺外。颅内原发的纯卵黄囊瘤非常罕见，约占颅内NGGCTs的2%，多位于松果体和鞍上区域，偶尔发生于基底节区、丘脑区及后颅窝等部位。因卵黄囊瘤生长迅速，易发生转移或播散，患者的预后很差。
2.1病因与发病机制
目前多数学者认为，原发于颅内的卵黄囊瘤来源于错误游走的原始生殖细胞，在胚胎发育到第3～4周的时候，从卵黄囊向生殖嵴移行过程中有些原始生殖细胞停留；并在某种刺激作用下显示出生长和分化能力。这些细胞向体腔组织或滋养叶细胞分化，发展成为肿瘤的主要成分。肿瘤的疏松网状组织相当于胚外中胚层的网状胶质，上皮囊腔相当于卵黄囊，血管套与内胚窦结构相似。
另一种理论认为，多能胚胎细胞的错位进入外侧中胚层，异常聚集在大脑不同部位，导致卵黄囊瘤的发生。Lee等认为，大脑中的内源性神经干细胞可诱导分化发展成为卵黄囊瘤。Terashima等研究发现，CCND2（12p13）和RB1（13q14）基因的突变，以及PRDM14（8q13）基因的获得也与卵黄囊瘤的发生有关。
2.2临床表现
颅内卵黄囊瘤的临床表现与肿瘤的大小和部位有关。（1）松果体区肿瘤常压迫和阻塞中脑导水管，而表现为颅内压增高及嗜睡、视力视野异常、癫痫和共济失调。约有50%患者的肿瘤可压迫、侵犯四叠体而产生特征性的Parinaud综合征，主要表现为双目上视、会聚功能障碍等；（2）鞍区肿瘤常侵犯视交叉、视神经，引起视觉缺失、视力下降甚至失明等，还可破坏下丘脑-垂体轴，引起性早熟、性征发育迟缓、尿崩症和垂体功能衰竭。本例患儿的肿瘤位于第四脑室，主要表现为反复呕吐的颅高压症状，以及前庭功能损害和抽搐发作。
2.3影像学特点
（1）头颅CT：呈低或混杂密度，形态不规则的病变。（2）头颅MRI：多呈边界清楚，在T1WI上为等或低信号，T2WI为不均匀高信号的病变，瘤较大时可伴有囊变和坏死；在DWI上多表现为促进扩散，有较高的表观扩散系数；增强扫描可见明显强化，多为不均匀强化。本例患儿的头颅MRI表现为，第四脑室内混杂长T1长T2信号、边界欠清的病变，增强扫描有明显不均匀强化；与卵黄囊瘤的MRI表现相符合。
2.4病理学及免疫组化特点
2.4.1病理学表现
卵黄囊瘤由象卵黄囊内胚层的原始上皮细胞组成。肿瘤标本大体观察，可见果冻样黏液物质。显微镜镜下细胞空亮，病理性核分裂多见。典型的形态结构称为Schiller-Duval体，由单层立方或柱状肿瘤细胞组成，环绕毛细血管、薄壁血窦或小静脉血管形成，类似于肾小球样结构。此外，肿瘤的常见结构还包括，由疏松网状结构或窦状样腔隙、腺泡-腺管样结构、嗜酸性透明小体及基膜样物质形成的实性团巢样结构等。本例患儿的手术切除组织标本大体观察示，肿瘤呈粉白色、质软，可见粘液；显微镜下观察示，肿瘤细胞排列呈窦状腔隙样、网状，核分裂多见；与上述卵黄囊瘤的病理表现相符。
2.4.2免疫组化特点
免疫组化染色显示，卵黄囊瘤肿瘤细胞的AFP、CK、PLAP、SALL4、C-kit、膜性硫酸乙酰肝素糖蛋白（Glypican3）表达阳性，CD117部分阳性，OCT3/4、CD30、β-HCG表达阴性。伴有腺样分化区域的肿瘤细胞的癌胚抗原（CEA）、CK-Pan、CK7、EMA表达阳性。Rougemont等研究发现，HNF1β在卵黄囊瘤中显著表达，其敏感性为100%，特异性为80%。Xiao等也提出了一个新的诊断卵黄囊瘤的敏感性标记物ZBTB16，其敏感性为100%，特异性为66%。此外，卵黄囊瘤患者血清和脑脊液中的AFP浓度往往明显升高，儿童正常血清AFP浓度为1～10ng/mL，而在患卵黄囊瘤后其可达＞1000ng/mL。
本例患儿的肿瘤标本免疫组化染色显示，AFP（+），CD117（+），CK（+），CD34（+），CD30（－）；符合卵黄囊瘤的免疫组化特点。本例患儿术前未检测血清AFP，术后检测血清AFP浓度正常（3.98ng/mL）。
2.5鉴别诊断
颅内卵黄囊瘤应与以下疾病相鉴别：（1）胚胎性癌，肿瘤细胞较大，细胞核多形性明显，核仁突出，免疫组织化学染色显示CD30阳性、AFP、CK-Pan阴性，可与卵黄囊瘤相鉴别；（2）生殖细胞瘤：瘤细胞体积大、形态较一致、边界清楚，核染色质颗粒较粗，核膜、核仁明显，瘤细胞呈片状排列，间质有较多淋巴细胞浸润，免疫组化显示PLAP表达阳性；（3）脉络丛乳头状肿瘤：多发生于侧脑室，第三、四脑室也有报道。肉眼观察为红褐色易碎的球形团块，光镜下见分支的纤维血管为轴心的乳头状排列，表面被覆单层立方或柱状上皮，上皮细胞可有异型，免疫组化S100蛋白（+）、AFP（－）；（4）颅内转移性腺瘤：多发于成年人，光镜下呈典型的癌性腺管和癌巢，缺乏卵黄囊瘤的特殊结构，血清AFP浓度正常。
2.6治疗与预后
颅内卵黄囊瘤为NGGCTs的一种，恶性程度高，预后差。目前推荐的一线治疗方法为手术完整切除肿瘤，术后辅助以放化疗。目前常用的化疗方案多以铂类为基础，如博莱霉素、依托泊苷和顺铂（BEP方案），顺铂、博来霉素和长春新碱（PBV方案），依托泊苷、卡铂、博来霉素（JEB方案）等。放射治疗推荐使用的剂量为30～36Gy，对肿瘤床扩大放射剂量为54～60Gy；对伴有脊髓转移的患者可行脑脊髓放疗（CSI）。
对于肿瘤较大或不能耐受手术的患者，可在术前行1～2个周期的新辅助化疗，以缩小肿瘤，提高患者的耐受性。此外，有研究报道采用伽玛刀、内镜下第三脑室造口术、自体造血干细胞移植等方法治疗卵黄囊瘤，但其效果还有待进一步研究验证。颅内卵黄囊瘤易通过脑脊液发生转移，恶性程度高，预后差。Gao等研究显示颅内卵黄囊瘤的1年存活率为33%；Fetcko等分析显示颅内卵黄囊瘤的3年存活率为27%。黄小芳等研究表明，免疫组化p53、Ki-67阳性也提示该病的预后极差。
本例患儿术后3个月复查头部增强MRI提示第四脑室新增结节，大小约2cm×1cm左右，考虑复发。后于盛京医院肿瘤科给予全脑放疗23.4Gy/13f，联合BEP（波来霉素0.7mmg/dL+依托泊苷60mmg/dL+顺铂20mmg/dL）方案化疗。2019年12月复查头部增强MRI未见明显强化灶。现随访16个月，患儿一般状态可，仍积极复查随诊中。
