Netherton综合征病例分析
Netherton 综合征( NS，OMIM#256500) 是一种罕 见的常染色体隐性遗传病，于 1958 年由 Earl Netherton 首次报道［1］，该病主要临床特点为先天性鱼鳞 病样红皮病、毛发异常( 竹节状改变) 、特应性皮炎、 血 IgE 升高、血嗜酸性粒细胞增多以及生长发育迟 缓等。据报道本病发病率约为 1 /20 万，但是实际上 该病发病率可能更高( 约 1 /5 万) 。因本病临床表 现与其他多种皮肤病相似，如特应性皮炎、先天性红 皮病、其他类型的鱼鳞病等，可能造成本病的漏诊。 近几年随着基因诊断技术的应用，诊断率得到明显 提升［2］。现对南方医科大学皮肤病医院收治的 1 例 Netherton 综合征患儿及 1982 年 1 月 － 2019 年 12 月国内外文献报告的 23 例中国籍 Netherton 综合征 患者的临床表现、实验室检查及基因变异情况进行 回顾性分析。
1 病例资料
患者女，月龄 3 个月，汉族，全身反复出现红斑、 鳞屑 3 个月。患儿自出生起即出现全身弥漫分布的 红斑、脱屑，否认脓疱、渗出等; 头发稀疏、枯燥，长至 寸许即折断，眉毛及睫毛稀疏。起病以来，患儿时常 哭闹不安、吐奶，无咳嗽、咳痰、腹泻、发热等不适。 此前患者多次于外院就诊，予弱效激素乳膏、润肤 乳、外用中药等( 具体不详) ，症状稍减轻; 精神、睡 眠及食欲一般，大小便无明显异常，出生至今生长缓 慢，身高、体重无明显增长。患儿系第 1 胎第 1 产， 足月顺产，出生时身长 49 cm，体重 3. 05 kg，无畸 形。母妊娠期体健，无感染发热史，否认新生儿产伤 和窒息史，母乳喂养至今，3 个月尚不会抬头。患儿 曾有吸入性肺炎 1 次; 无食物、药物过敏史; 父母非 近亲结婚，身体健康。体检: 生命体征平稳，体长 52 cm，体重 3. 5 kg，系统查体无特殊。皮肤科情况: 头皮多数灰黄色鳞屑，黏着紧密，不易剥离。全身皮 肤干燥，泛发红斑、鳞屑，躯干和四肢尤甚，皮损呈多 环、回状或环状，可见双边脱屑，未见脓疱、渗出。眼 周、口周皮纹加深，呈放射状( 图 1) ; 头发稀疏、枯 燥、细碎，头发长度 0. 03 ～ 3. 0 cm，电镜下头发可见 竹节样改变( 图 2) ; 眉毛略稀疏，长度 0. 2 ～ 0. 5 cm; 睫毛明显减少，长度 0. 2 ～ 0. 4 cm，摩擦后均易脱 落; 指( 趾) 甲未见异常。 实验室检查: 血清 IgE 升高( ＞ 200 IU /mL) ，多种变应原检测阳性。肝肾功能、心肌酶谱、凝血五 项、生长激素、肝炎标志物、梅毒特异性抗体、结核抗 体、HIV 抗体阴性。心电图、腹部彩超未见明显异 常。患者家属拒绝行病理活检检查。对 5 号染色体 SPINK5( NM_001127) 进行 DNA 测序检查，发现 5 号 染色 体 存 在 杂 合 突 变 c. 2260A ＞ T ( p. K754 * ) 和 c. 2423C ＞ T( p. T808I) 。其他鱼鳞病相关基因( 包 括 TGM1、CYP4F22、ALOX12B、ALOXE3、ABCA12、 NIPAL4、KＲT1、KＲT2、KＲT10、STS) 均未检测到突 变。对患儿父母的 SPINK5 基因分析表明，母亲为 c. 2423C ＞ T( p. T808I) 杂合突变，父亲为 c. 2260A ＞ T( p. K754* ) 杂合突变。鉴于患儿年龄较小，无法 口服阿维 A 等药物，仅予润肤霜及外用中药，嘱其 家属加强全身润肤护理，全身红斑、脱屑有所减轻。 3 个月前返院复诊，患儿身高 68 cm，体重 7. 1 kg，目 前仍在规律随访中。此外笔者还为患儿家属提供了 遗传咨询，建议其后续怀孕时均需要进行产前基因 诊断。
2 文献回顾性分析
通过 检 索 Pubmed、中国知网和万方数据库 1982 年以来诊断 Netherton 综合征的中国籍患者的 文献，对相关文献进行总结。共 检 索 出 18 篇 文 献［3-20］，累计 23 例患者，其中男 11 例，女 12 例，年 龄 46 d ～ 43 岁，出生时至出生后 1 年起病。皮损表 现: 23 例患者均出现不同程度的红斑、脱屑，2 例脓 疱，3 例水疱; 13 例患者可见竹节样毛发改变，6 例 患者毛发未受累，4 例患者未进行光镜或电镜下毛 发观察。病程中反复发生感染者 8 例，发生生长迟 缓者 6 例，反复腹泻者 3 例; 实验室检查: 14 例血 IgE 升高，2 例 IgE 正常，7 例未提及血 IgE; 6 例血嗜 酸性粒细胞升高，5 例正常，12 例未提及。有哮喘、 鼻炎及变应原阳性者 6 例。4 例患者父母为近亲结 婚，其余 19 例家族中无近亲婚配史。除 3 例患者未 进行突变基因检测外，其余 20 例患者均行突变基因 检测，其中 8 例为杂合突变，10 例纯合突变，另有 2 例患者 SPINK 基因无变异，但基因产物 LEKTI 活性 减低。
3讨论
目前多认为 Netherton 综合征是由 SPINK5 基因 突变或其表达产物 LEKTI 活性降低导致。SPINK5 是丝氨酸蛋白酶抑制物 Kazal 型( serine protease inhibitor kazal type，SPINK) 家族的亚族，定位于染色 体 5q32，编码了一种丝氨酸蛋白酶抑制因子( Lympho-epithelial Kazal type related inhibitor 1，LEKTI1) ，也称为淋巴上皮 Kazal 型相关抑制因子，主要表 达于分化的表皮颗粒层。研究表明丝氨酸蛋白酶在 皮肤屏障和脱屑调节中起重要作用，其活性受多种 丝氨酸 蛋 白 酶 ( KLKs) 、丝氨酸蛋白酶抑制因子 ( LEKTI) 的严格调控［21］。Descargues 等［22］通过对 SPINK5 基因缺陷小鼠的研究，证实 SPINK 基因突 变引 起 LEKTI 的 缺 失，导 致 蛋 白 酶 过 度 活 跃，使 Dsg1 蛋白降解及细胞间桥粒功能异常，削弱角质层 的黏附力并破坏皮肤的屏障功能，从而导致 NS 的 发生。 本文报道患儿自出生起出现全身弥漫红斑、脱 屑，毛发枯燥、易断，身高、体重明显低于同龄儿，血 嗜酸性粒细胞及 IgE 水平升高，对多种变应原呈阳 性反应，电镜下见典型竹节发改变，结合基因检测结 果，确诊为 Netherton 综合征。在本例报告中，基因 检 测 结 果 提 示 SPINK5 同 时 存 在 c. 2260A ＞ T ( p. K754* ) 和 c. 2423C ＞ T( p. T808I) 复合杂合突 变。已有报道在两个台湾患者中检测到 SPINKS 上 c. 2260A ＞ T 纯合突变，这种突变或可导致 LEKTI 合成不足，引起细胞间桥粒过早降解［7］。在另 1 例 中国患者中检测到 SPINK5 基因 c. 2423C ＞ T 的纯 合突变，这种纯合突变可能导致外显子提前转录或 翻译终止，引起 SPINK5 转录不稳定、LEKTI 表达缺 失［15］。另外，还在 2 例中国籍患者发现了 SPINK5 基因的 c. 2423C ＞ T 杂合突变［11，16］，且 Xu 等［16］报 告的病例所见突变位点与本文完全相同，但该病例 患者身上有多处色素斑，尤以躯干和大腿为甚，本文 患者并未见明显色素斑改变，亦无类似雀斑家族病 史和相关基因突变，若 SPINK5 复合突变 c. 2260A ＞ T( p. K754* ) 和 c. 2423C ＞ T( p. T808I) 能够引起雀 斑表现，则不除外本例患者在今后出现色素斑表现， 雀斑的发病与 NS 位点突变是否存在相关性还有待 进一步追踪研究。总结以上的病例报道，笔者发现 c. 2423C ＞ T 突变仅出现于亚洲血统的 NS 患者，其 他国家未见该突变的相关报道。 部分 NS 患者在疾病过程中可出现生长迟缓， 但具体的致病机制并不清楚。Aydin 等［23］通过对 3 例 NS 患者进行生长激素( GH) 的检测，结果发现 3 例患者均存在 GH 缺乏，其推测可能是由于 NS 患者 垂体中 LEKTI 缺乏削弱了对垂体中 KLKs 的抑制作 用，引起垂体处生长激素被过度分解; 该研究通过对 3 例患者进行外源性生长激素的补充，发现 3 例患 者生长迟缓的现象均得到不同程度的改善，这可能 与 KLKs 仅在 GH 进入体循环前对其进行修饰有关。
也有学者认为，NS 患者出现生长迟缓可能与新生儿 期和婴儿期发生脱水、感染、持续慢性腹泻、营养不 良等并发症有关［24］，本例患儿出生后 3 个月首次就 诊于本院，当时查体提示生长发育明显低于同龄儿 童; 但 1 岁 8 个月时返院复诊，患儿除全身红斑、鳞 屑缓解外，身高、体重均达正常水平，查生长激素正 常。笔者推测患儿早期生长发育迟缓可能与全身皮 疹较重、吸入性肺炎等感染相关，早期控制皮损、足 够的营养支持可纠正暂时性生长发育迟缓。 针对 NS 的治疗，既往主要采用润肤乳膏、糖皮 质激素乳膏、抗生素控制感染等对症支持治疗，疗效 差强人意。近几年来，静脉注射免疫球蛋白、TNF-α 受体拮抗剂、LEKTI 生物活性碎片及基因转移等治 疗手段的应用［25-26］，为 NS 患者的治疗带来了曙光。
参考文献略。
