罗红霉素诱导的自身免疫性肝炎病例报告
病例资料
患者男性，41岁。2011年11月22日，体检发现ALT、AST轻度升高（表1），未足够重视，未进一步诊治。2014 年4 月13日，因“乏力、尿黄”复查肝功能示TBil、ALT、AST、GGT升高（表1），于当地医院行病毒性肝炎标志物、非嗜肝病毒（EB病毒、巨细胞病毒等）自身免疫性抗体检测：抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体-1、抗核膜糖蛋白抗体、抗可溶性酸性核蛋白抗体、抗肝细胞胞浆抗原1型抗体、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体等检查均阴性。入院前1 周因“感冒”曾经服用中药治疗（具体不详），入院诊断为“药物性肝损伤”，给予水飞蓟宾等治疗，2周后肝功能复常。2015 年6月4 日，因“发热、流涕”于当地医院就诊，查肝功能轻度异常（表1），考虑由感冒引发，予罗红霉素治疗（具体不详），未予保肝治疗。2016年4月23日，因感冒服用罗红霉素（150 mg/次，2次/d）治疗过程中出现肝功能异常（表1）入本院，经病毒性肝炎、自身免疫性抗体等检查，诊断为“药物性肝炎”。2017 年7月20日，因“牙痛”自服罗红霉素150 mg，未继续服用，再次出现肝功能异常（表1），查ANA 106U/ml（正常值范围：＜10 U/ml），IgG 18.4 g/L（正常值范围：＜17.1 g/L）。肝组织学检查示自身免疫性肝炎（图1），确诊为“药物诱导的自身免疫性肝炎（DIAIH）”。予甘草酸制剂、双环醇等治疗后肝功能复常。
讨论
药物诱发的自身免疫反应所介导的肝损伤可呈现出自身免疫性肝炎样的症状与特点。近年，DIAIH 报道越来越多。Bjornsson等在261例AIH患者中发现DIAIH24例（9.2% ）；Suzuki等报道136例药物性肝炎中存在12例DIAIH（8.8%）。DIAIH 与DILI合并AIH的临床特征非常相似，并无特异性，本例在肝功能反复异常期间，未出现明显的临床表现，DIAIH 区别于DILI的特点是血清自身免疫性抗体阳性，ANA 由阴转阳，病理上呈AIH 特点，存在界面炎、浆细胞浸润、淋巴细胞穿入等现象，根据2015年我国《自身免疫性肝炎诊断与治疗共识》简易诊断标准评分为7 分（ANA2 分；IgG 1分，病理2分，病毒性肝炎排除2分），且区别于特发性AIH，病因存在药物诱导。
罗红霉素是新一代大环内酯类抗生素，在应用之初便出现肝损伤报道，可引起急性肝炎、胆汁瘀滞等。近年出现了与本病例类似的报道。王淑珍等报道1例8岁女患儿因“支气管肺炎”于当地医院静脉滴注阿奇霉素，后口服罗红霉素治疗1周后出现乏力、食欲减退等症状，尿黄如浓茶色，于当地医院就诊，ALT 993 U/L，AST 819 U/L，TBil 103 μmol/ 1；病毒性肝炎及非嗜肝病毒等均阴性，考虑“药物性肝炎”。给予保肝治疗，1个月后肝功能复常。同年12月再次因“支气管肺炎”入院，查ALT 807 U/L，继续给予保肝治疗，1个月后ALT复常。次年3月复查肝功能，ALT 303 U/L，TBil 正常，Alb、Glo、血清铜蓝蛋白、铁及铁蛋白和红细胞沉降率均正常。转至解放军三0二医院查ANA 和抗肝肾微粒体抗体-1均阳性，后经病理学检查确诊为DIAIH，系罗红霉素诱导。王丕胜等报道2008 年1 月-2011 年6月复旦大学附属中山医院共发现DIAIH 5 例，其中1例既往使用罗红霉素1周。
药物诱导的急性损伤可表现为AIH，长期服药可隐匿进展为慢性肝炎。推测这些药物诱导损伤能够激活自身免疫状态，但肝损伤与自身免疫血清因子的相关性并不十分一致。DIAIH 的发生机制至今仍尚未完全阐明。较为经典的是半抗原假说，即活性代谢物质作为半抗原与蛋白质结合形成新抗原，该新抗原可以引发免疫反应。在遗传易感的宿主体内，微生物感染或者摄入外源性药物或者毒物后，导致体内分子改变，尤其是蛋白多肽类的改变，从而形成新抗原，被宿主免疫系统识别，产生免疫应答，在清除抗原物质的过程中导致正常肝细胞损伤。其中，主要是针对肝细胞内细胞色素酶P450（CYP）产生的自身抗体，特别是针对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6等。综上报道分析，罗红霉素可能为DIAIH的诱导药物之一。
