暴发性1型糖尿病合并酮症病例报告
病历资料
患者女，46岁，主因“多饮、多尿、消瘦1个月，困倦、乏力3d”入院。患者1个月前无明显诱因出现发热、咽痛，于卫生院诊断为“咽喉炎”，经肌肉注射不明抗生素治疗2d症状缓解，遂外出旅游5d。旅游回来后再次出现发热、咽痛、呕吐、烦渴、多饮、多尿，就诊于天津医科大学第二医院，诊断为“DKA”。纠酮补液及诺和锐30（早晚16、12U）联合倍欣（伏格列波糖三餐时0.2mg）降糖治疗10d，病情好转出院。出院后继续应用在院方案，血糖未正规监测，体重逐渐减轻5kg，7d前自行停用胰岛素，改为不明中药治疗，当日血糖达33.3mmol/L，立即应用胰岛素治疗，餐后血糖15～17mmol/L。近3d无明显诱因出现困倦、乏力、伴右侧腰酸、晨起眼睑水肿，于我院门诊查FPG19.63mmol/L，尿酮体3＋，为求全面诊治入院。
查体：T36.2℃，P78次/min，BP110/80mmHg，BMI20.8kg/m2。甲状腺不大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；R78次/min，律齐；各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软，无压痛、反跳痛；肝脾肋下未触及；Murphy氏征阴性；双下肢无水肿；足背动脉搏动可；跟膝腱反射正常；双侧巴氏征未引出。
心脏彩超示主动脉硬化；甲状腺B超、经颅多普勒正常；下肢血管彩超示双下肢动脉各段闭塞性动脉硬化症（无斑块）；TG0.55mmoL/L，TC3.8mmoL/L，LDL－C1.9mmoL/L，HbA1c10.3%，果糖胺0.437mmol/L；GADAb、ICA、IAA均阴性。立即补液纠酮，19：00尿酮体转阴，补液量1500ml，小剂量胰岛素静滴共24U，补钾3g。予胰岛素（诺和灵R）强化治疗，30U/D；PPG6～9mmol/L。3d后调整为预混胰岛素诺和锐30，早晚14、12U皮下注射，PPG为13～17mmol/L，FPG为7～9mmol/L。第5天降糖方案改为诺和锐（三餐前6、4、6U）联合来得时（睡前14U）、倍欣（三餐时各0.2mg），PPG8～14mmol/L，FPG6～9mmol/L。患者OGTT结果见表1。
讨论
FT1D属于T1DM的亚型，与自身免疫性1A型糖尿病相比，自发性1B型糖尿病无明确特征。有研究把发病时HbA1c≤8.0%且FC－P≤0.033nmol/L或C－P（5′）之和≤0.54nmol/L作为诊断标准，但最常用是：高血糖状态下（一般1周内）迅速发生酮症或DＫA；2FC－P＜0.1nmol/L，进食后C－P峰值＜0.17nmol/L；初诊时血糖≥16mmol/L，HbA1c＜8.5%。如果患者病程超过1周但符合后两者，也应考虑为FT1D。此外，常伴有前驱症状如上呼吸道感染或胃肠道症状，ICA及IAA均为阴性，但48%的患者GADAb可呈阳性。该患者中年发病，有前驱上呼吸道感染史，起病急，临床“三多一少”症状典型，初始发病时呈现血糖明显升高，但HbA1c＜8.0%的血糖－HbA1c分离现象，C－P分泌水平低下，平素依赖胰岛素治疗，停用胰岛素后血糖明显升高，并发生酮症，但通过补液纠酮和控制血糖治疗后，逐渐恢复正常，故为FT1D。
Tetsuro等应用免疫组织化学发现，维甲酸诱导蛋白1样解旋酶（RIG－I）和Toll样受体（TLRs）在肠道病毒诱导的FT1D胰岛β细胞的破坏中发挥重要作用。Tanaka等报道，肠道病毒感染驱动趋化因子配体10（CXCL10）在胰岛β细胞上表达，活化巨噬细胞而感染胰岛。同时自体反应性T细胞和巨噬细胞释放炎症细胞因子，加速CXCL10在残余胰岛β细胞中的形成，进一步激活细胞免疫直到胰岛β细胞完全破坏。遗传学和生理学实验室蛋白2（LGP2）能监管上游黑素瘤分化相关基因5（MDA5）和RIG－I介导的病毒识别，因此，对识别微小核糖核酸病毒尤其重要。此病毒家族的一些病毒在免疫细胞上存在MDA5介导的病毒传感机制，如树突状细胞。LGP2很可能增强RIG－I和MAD5介导的肠道病毒传感通道，并随后加速胰岛β细胞的破坏。此外，两种病毒的双重感染也不能被排除。
Wang等在FT1D患者和健康对照组的外周血单个核细胞上对MRNA转录组进行了全基因分析（对外周血单核细胞进行微阵列分析，使用时聚合酶链反应来验证差别表达基因等），证实由于TLR9、真核细胞翻译起始因子4（ELF4）和IL－1受体辅助蛋白（IL－1RAP）表达的改变，以及IL－1和TNF－α信号通路导致ＮＫ细胞功能障碍，其中，ELF4是转录激活剂，其编码的蛋白通过调节穿孔蛋白基因的转录来参与ＮＫ细胞功能，IL－1RAP表达增加，则ＮＫ细胞活性降低。此外，T淋巴细胞凋亡相关蛋白（PHLDA1）的表达和神经营养因子P75（P75NT）介导信号在FT1D中也很重要。在糖尿病兔模型中，P75ＮT的信号通过重组醋酸艾塞那肽和4－甲基儿茶酚胺介导抗细胞凋亡效应。在FT1D中许多生物通道协同失调，对研究结果的系列分析能引导识别与FT1D有关的分子表型。FT1D的发病也与其遗传易感性有关，但与经典的T1DM位点不同，这种内分泌代谢疾病的急重症应引起高度的重视。
FT1D患者的胰岛功能极差，呈现“脆性”糖尿病特点，故该例患者胰岛素强化后，改用预混胰岛素治疗，血糖控制不理想，考虑超短效胰岛素可迅速降低餐后血糖，并可减少下一餐前低血糖，同时予基础胰岛素可平稳夜间血糖，于是最终降糖方案为每日餐前诺和锐联合睡前来得时，辅以α糖苷酶抑制剂“削峰去谷”，减少低血糖及血糖波动，血糖控制尚可，并注意调节饮食、运动，预防低血糖的发生。
本病例及文献提示：（1）患者既往无糖尿病史，且对这一新亚型糖尿病的认识不足，可被前驱感染史掩盖，易误诊为上呼吸道感染、胰腺炎、心肌梗死等，盲目给予抗感染治疗，如输注大量含糖液体，故初发表现为上呼吸道和胃肠道症状，经常规治疗后病情改善不明显者，应及时测定血糖；（2）对于初发糖尿病并迅速出现酮症或DKA者，应注意追问病史，警惕FT1D的可能；（3）因FT1D患者起病初期有严重脱水，甚至循环障碍，胰岛素皮下吸收差，故不推荐使用胰岛素泵治疗，而应以静脉输注胰岛素为主，同时应预防肝、肾、心脏、横纹肌等多脏器功能损害；（4）在纠正酸中毒后，餐前速效或超短效胰岛素联合睡前中长效胰岛素强化治疗是目前国内外最常用的长期治疗方案，少数患者则使用持续皮下胰岛素输注，同时应加强血糖管理，延缓并发症的发生。
