一例新生儿巨细胞病毒感染伴自身免疫反应病例分析
人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)感染的诊断与治疗，已经被广大医务工作者了解和掌握，但对于新生儿HCMV感染的早期发现和治疗对预后的重要性仍有待重视。目前HCMV感染与自身免疫性疾病的关联性仍存在一些争议。
临床资料
患儿，男，29 d，因"发热3 d"入院。患儿体温最高达38.7 ℃(包裹不多，室温不高)，予物理降温后可降至正常，间隔6~12 h复升。患儿无皮疹、皮肤黄染，无鼻塞、咳嗽，无呕吐、腹胀及抽搐等，精神反应可，吃奶好，尿色黄清，大便黄稠。否认传染病接触史。个人史：第1胎，第1产，孕39周因"高龄产妇"行剖宫产娩出，出生后混合喂养，以母乳为主，出生后未发现明显皮肤黄染，出生体质量2.8 kg。家族史：父母平素体健，否认家族遗传病史。
体格检查：神清，精神反应可，营养中等，体质量3.14 kg，身长53 cm，头围36 cm，呼吸平稳，无皮肤黄染及皮疹，前囟平软，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心音有力，心率140次/min，律齐，心前区未闻及杂音，腹软不胀，未见肠型，未及包块，肝脾未及肿大，肠鸣音存在，四肢活动可，肌张力正常，原始反射可引出，末梢循环好，血压75/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。
辅助检查：心电图及超声心动未见明显异常。胸腹片：双肺纹理重，心、膈及腹部未见异常。B超：肝、脾、肾、脑、睾丸未见异常，胆囊充盈不良。视觉诱发电位：双侧视觉通路异常[闪光视觉诱发电位(VEP)检测(LED眼罩)]，右侧P100可引出，其潜伏期正常，波幅明显降低；左侧P100未引出肯定波形。脑干电测听：左侧脑干段异常，右侧外周段异常，右耳听力中轻度下降。血气分析、电解质及凝血功能正常。
血常规：血红蛋白126 g/L，白细胞15.24×109/L，中性粒细胞0.32，淋巴细胞0.60，单核细胞0.08，血小板272×109/L。C反应蛋白(CRP)：12.8 mg/L，白细胞介素－6(IL－6)：25.91 ng/L，降钙素原(PCT)：0.16 μg/L。肝功能：氨酸">丙氨酸转氨酶(ALT) 220 U/L，碱性磷酸酶(ALP) 342 U/L，γ－谷氨酰转肽酶(γ－GT) 113 U/L，亮氨酸氨基肽酶(LAP) 97 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 685 U/L，线粒体AST(m－AST) 127 U/L，乳酸脱氢酶(LDH) 798 U/L，乳酸(La) 4.63 mmol/L。血氨172 μg/dL。铜蓝蛋白343.73 mg/L。
病原学检查：血CMV－DNA 6.0×107 copies/L，血CMV－IgM阴性，尿CMV－DNA 1.0×109 copies/L，血CMV pp65检查阳性，阳性细胞数：3个/20万白细胞，尿未找到包涵体细胞，其余TORCH病原、EB病毒及真菌等检测均阴性。血培养阴性。免疫球蛋白：IgG 7 820 mg/L(3 110~5 490 mg/L)，IgA 378 mg/L(80~340 mg/L)，IgM 911 mg/L(190~410 mg/L)，IgE 138.1 IU/mL(0~358 IU/mL)。淋巴细胞亚型检测未见异常。抗核抗体(ANA)+可提取性核抗原(ENA)：ANA阳性，核仁型，滴度1︰1 000~1︰320，抗SSA抗体(SSA)弱阳性，抗双链DNA抗体(ds－DNA)弱阳性，抗核小体抗体(Nuc)弱阳性，余抗体均阴性。血及尿遗传代谢病筛查未见异常。尿、便常规未见异常。患儿母亲ANA+ENA均阴性，母乳CMV－DNA 1.5×108 copies/L。综合病史及辅助检查诊断：新生儿HCMV感染。
治疗及随诊情况：入院后，给予更昔洛韦静脉滴注，人免疫球蛋白，氨溴索祛痰，雾化吸痰，葡醛内酯口服，完全配方奶粉喂养，对症支持等治疗。共住院21 d，复查肝功能、血氨、铜蓝蛋白正常，复查血HCMV pp65、CMV－DNA均阴性，复查尿HCMV－DNA 3.6×106 copies/L，复查ANA+ENA：ANA阳性，核仁型，滴度1︰100~1︰320，余抗体均阴性。出院后2周，复查脑干电测听正常，复查视觉诱发电位正常。出院1、3及6个月，复查肝、肾功能均正常，复查血CMV－DNA、CMVpp65、ANA+ENA及尿CMV－DNA均阴性，患儿生长发育良好，精神运动发育同同龄儿。
讨论
HCMV属人疱疹病毒5型(human hexes virus 5，HHV－5)[1]，是引起先天性感染最常见的病毒，感染全世界约1%的新生儿。根据原发感染时间，HCMV感染分为先天感染、围生期感染、出生后感染或获得性感染。先天性HCMV感染患儿可导致神经系统后遗症。感觉神经性耳聋是最常见的远期后遗症，是非遗传性听力损伤的首要原因。视觉损伤发生在10%~20%的症状性先天性HCMV感染患儿[2]。HCMV pp65检测作为诊断HCMV感染的"金标准"已为国内外学者所公认[3]。新生儿HCMV感染伴中枢神经系统受累，以及患儿具有严重的终末器官疾病时，需进行抗病毒治疗，更昔洛韦为HCMV感染治疗的一线药物[1]。结合病例特点，本患儿属围生期感染可能性大，母乳可能为传播途径，以发热为主诉入院，存在肝功能损害、视力和听力功能损害，经抗HCMV治疗后，肝功能、视力和听力功能均恢复正常，随访6个月未见复发，提示HCMV感染的早期发现和治疗对预后至关重要。
近年来一些研究发现，HCMV感染与自身免疫性疾病的发病或病情变化有关。有报道指出，HCMV可能是诱发系统性红斑狼疮(SLE)患者产生自身免疫反应的一个重要因素。有学者通过病例－对照研究发现，HCMV感染可能参与SLE发生、发展过程。大量动物实验证实HCMV pp65抗原能够诱发自身免疫应答，诱导小鼠出现ANA及ds－DNA等多种自身抗体，并发展为SLE等多种自身免疫疾病。
体内存在自身抗体是自身免疫性疾病的特征，但一些自身抗体在病毒或细菌感染等非自身免疫性疾病时也可出现阳性。本病例HCMV感染诊断明确，存在肝损害，血IgG亦明显增高，多种自身抗体检测阳性，予抗HCMV、保肝等治疗后，肝功能好转，自身抗体消失，HCMV相关检查均转阴性，故首先考虑HCMV感染所致肝损害伴感染介导的自身免疫反应的可能。
新生儿期自身抗体检测阳性可见于新生儿狼疮(NLE)、自身免疫性肝炎(AIH)等疾患。NLE是因为母体的自身抗体经胎盘进入胎儿体内而致病，临床主要表现为皮肤受损、心脏传导阻滞、肝脏及血液系统受损等。患儿母亲自身抗体检测阴性，结合NLE诊断标准，本患儿不支持NLE诊断。AIH以自身抗体阳性、高丙种球蛋白血症以及转氨酶水平升高为主要特征，本例患儿虽未行肝脏组织病理学检查，但在未予免疫抑制剂治疗情况下，病情即痊愈，所以AIH诊断依据不足。
综上所述，新生儿HCMV感染的早期发现和治疗对预后至关重要。HCMV感染与自身免疫性疾病关联性仍不明确，新生儿HCMV感染伴自身免疫反应的报道较少。对于病因未明的肝损害，应及时完善HCMV及自身抗体的检测，如二者存在相关性，对于患者的早期诊断、治疗及随访有重要的参考价值。
