一例慢性智能减退、共济失调并脾肿大病例分析
病例资料
患者住院号891×××，男性，29岁，汉族，上海市人。职业：IT职员。因“智能减退、言语不利伴行走不稳进行性加重9年”于2014年6月9日收入复旦大学附属华山医院神经内科。
现病史
患者家属发现患者在20岁开始出现智能减退，表现为反应慢、应答少、计算力下降，伴有言语不利、饮水呛咳，行走不稳易跌倒，并常有大便解在身上。无头晕、头痛，无肢体麻木或乏力，无肢体抽搐、意识丧失等。
既往史、个人史和家族史
5岁时因腹泻于外院就诊，腹部B超检查发现脾脏肿大，反复就医无法明确病因。患者为足月顺产。大专学历，自幼学习成绩中下。否认父母近亲婚配或家族中有类似疾病患者。
体格检查
体温36.8℃，心率78次/分，呼吸18次/分，血压124/80mmHg （1mmHg=0.133kPa），身高168cm，体重76kg。神清，发育正常，营养良好，对答切题。小颅；蹼颈；略向右侧斜颈；双侧呈高弓足、足内翻。全身皮肤黏膜未见异常。浅表淋巴结未触及肿大。心肺无异常。腹软，无压痛、反跳痛。肋下肝、脾未扪及。
神清，发音顿挫，计算能力下降。双瞳孔等大等圆，对光反应灵敏；眼球左右活动可，上下活动不能。双耳听力气导≥骨导，Weber试验居中；伸舌无歪斜。余脑神经无异常。四肢肌力5级，肌张力增高，腱反射活跃为（+++），踝阵挛可及，病理征（－）。指鼻、轮替试验稍差。四肢深浅感觉无异常。闭目难立征（－），直线行走试验（－）。
实验室检查
1. 血常规：白细胞5.11×109/L[参考值：（4～10）×109/L]，中性粒细胞64.4%，淋巴细胞27.4%，单核细胞5.7%，嗜酸性粒细胞2.3%，嗜碱性粒细胞0.2%；红细胞5.27×1012/L[参考值：（3.5～5.0）×1012/L]，血红蛋白157g/L（参考值：120～160g/L）；血小板139×109/L[参考值：（100～300）×109/L]。
2. 肝功能：丙氨酸转氨酶38U/L（参考值：7～40U/L），天冬氨酸转氨酶27U/L（参考值：13～35U/L），碱性磷酸酶75U/L（参考值：50～135U/L），白蛋白48g/L（参考值：40～55U/L）。
3.血脂全套：总胆固醇5.92mmol/L（参考值：2.80～5.90mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇0.98mmol/L（参考值：0.80～1.80mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇3.56mmol/L（参考值：1.30～3.70mmol/L），三酰甘油3.88mmol/L（参考值：﹤1.80mmol/L）。
4. 氨基酸与酰基肉碱、尿有机酸谱基本正常，FXN基因（Friedreich’s 共济失调的致病基因）未见异常。
其他辅助检查
①头颅MRI：左侧额叶少许脑缺血灶；幕上脑室系统略扩大。②腹部B超：脾脏肿大，为146mm×42mm；肝脏未见明显异常。③心超：正常。④电测听：双耳神经性耳聋，高频为主。⑤眼科检查：双眼视力正常；角膜未见异常色素沉着；眼底摄片未见明显樱桃红斑。⑥肌电图正常。⑦脑电图正常。⑧骨髓穿刺：骨髓像增生活跃，粒系增生左移，部分伴退行性变。红系部分有轻度血红蛋白充盈不足，铁染色示有铁利用障碍表现。涂片上可见少量异形淋巴细胞。⑨韦氏成人智力测验得分低于平均水平[其中语言商47分、操作商54分、总智商45分（正常值均应>84分）]；记忆测验﹤50分（正常值：>84分）。⑩全身长骨X线片：全身长骨未见明显发育、结构异常。
诊断和鉴别诊断
病史特点
①患者男性，幼年起病；②主要临床表现为智能减退、言语不利及行走不稳，慢性病程；③体格检查发现眼球垂直运动障碍、四肢肌张力高、腱反射活跃，并有先天性体征，如：斜颈、高弓足、足内翻等；④自幼腹部B超提示脾脏肿大，病因不明；⑤患者为足月顺产。否认父母近亲婚配或家族中有类似疾病患者。
定位诊断
患者计算力、记忆力减退，定位于高级皮质；四肢肌张力增高、腱反射活跃定位于双侧锥体束；斜颈、行走不稳、构音障碍定位于锥体外系。综上所述，此患者属于神经系统定位之“系统性病变”范畴，累及锥体系、锥体外系等多系统。
定性诊断
患者幼年起病，症状缓慢进行性加重，此外，患者还存在脾脏肿大，因此可统称为“神经内脏综合征”，考虑遗传代谢病可能性大。引起肝脾肿大及神经系统病变的常见疾病有以下几种，复习文献发现其中部分疾病具有特征性眼球活动障碍（表1）。
戈谢病（Gaucher’s disease，GD）
即葡萄糖脑苷脂酶缺乏症，是常染色体隐性遗传脂质沉积病，肝脾肿大或脾功能亢进是最常见的征象，同时有骨骼受累表现，X线特征为骨皮质变薄、长骨远端增宽、易自发骨折。其中Ⅱ型和Ⅲ型戈谢病表现为进行性神经系统损害及内脏肿大，水平性眼球活动障碍是其较明显的体征，还可出现皮肤色素沉着、结膜黄斑。血浆壳三糖酶活性明显增加，可达正常值的600倍；骨髓穿刺液中一般可找到戈谢细胞；外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性降低是其确诊实验室指标。本病例虽然存在神经系统损害及脾肿大，但表现垂直而不是水平眼球运动障碍，无脾功亢进、皮肤及骨骼改变，故此诊断可能性小，可行外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性检测以排除。
神经节苷脂贮积症（Gangliosidosis）
为一组常染色体隐性遗传性溶酶体疾病，主要分为GM1型和GM2型，分别由β-半乳糖苷酶和β-氨基己糖苷酶缺乏而引起。主要临床表现为智力运动发育倒退、共济失调、视力障碍、眼底樱桃红斑，对声音刺激有惊跳反应，可有顽固性抽搐，丑陋面容，肝脾肿大，多发性骨发育不良。本例患者未见明显视力改变，无惊跳，无丑陋面容，骨发育未见异常，故此诊断可能性小，可进一步测定其血白细胞β-半乳糖苷酶活性或β-氨基己糖苷酶活性以排除。
肝豆状核变性（Wilson's disease）
又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，铜大量沉积在肝、肾、脑、眼等组织中引起。临床表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神智能症状、肾功能损害及角膜K-F环。血清铜总量降低，尿铜排出量增高，肝细胞含铜量增高是最敏感指标。本病例肝功能无明显异常，角膜无K-F环，此诊断可能性小。
甲基丙二酸尿症（Methylmalonohomocystinuria）或甲基丙二酸血症
是先天有机酸代谢异常中最常见的病种，是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称。从病因上分为遗传性和继发性，后者常继发于维生素B12缺乏。遗传形式多为常染色体隐性遗传，包括甲基丙二酰辅酶A变位酶和辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷两大类。多于婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下，变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早，并且严重。少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病，甚至终身不发病。常伴有肝脏明显肿大、肝功能异常、骨质疏松、慢性肾损害及多脏器损害。可有眼睑、眼球癫痫样跳动。尿、血、脑脊液有机酸定量检测是确诊本症的关键方法。本病例尿有机酸谱未见明显异常，可除外此诊断。
尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease）
尼曼-匹克病是一种罕见的异质性常染色体隐性遗传疾病，由于神经鞘磷脂（sphingomyelin，SM）在溶酶体中沉积，导致单核巨噬系统及神经系统内聚积大量的含有SM的泡沫细胞，出现肝、脾肿大，慢性进展的中枢神经系统退行性病变如共济失调、张力失调、语言障碍、垂直性核上性眼肌麻痹。根据临床表现（发病年龄和有无神经系统症状）、溶酶体酸性神经鞘磷脂酶（acidsphingomyelinase，ASM）含量及脂质贮积量可分为5型。其中A、B型肝脾肿大较C型明显，眼底检查常见樱桃红斑，ASM活性明显降低，而C型ASM活性仅轻度降低或正常。骨髓穿刺涂片常可见泡沫细胞。皮肤成纤维细胞filipin染色可见细胞核周围密集的荧光，提示细胞内未酯化胆固醇异常聚集，可作为确诊尼曼皮克病的主要手段。本例患者为慢性智能减退、共济失调，伴脾肿大，并出现特征性垂直性核上性眼肌麻痹，高度怀疑此诊断。
基于以上鉴别诊断考虑，进一步对患者进行了相关检查：
1. 酶学检查：β-半乳糖苷酶222.89nmol/mg•h（参考值：78.39～441.44nmol/mg•h），酸性鞘磷脂酶7.35nmol/mg•17h（参考值12.02～114.50nmol/mg•17h），壳三糖酶：56.98nmol/mL•h（参考值3～47 nmol/mL•h）。
2. 7-酮基胆固醇：272ng/mL（参考值：﹤20ng/mL）。
3. 基因检测：提示患者NPC1基因（尼曼-匹克病C型致病基因）双杂合突变：c.2526T>A；p.F842L及c.1553G>A；p.R518Q。其父母经知情同意后测序验证发现：其中c.2526T>A来自其母亲，c.1553G>A来自其父亲（图1）。c.1553G>A引起该位点对应的精氨酸突变为谷氨酰胺，为已知突变。c.2526T>A为新发突变，引起该位点编码的苯丙氨酸突变为亮氨酸，经polyphen-2软件预测为致命突变（1.00分，http://genetics.bwh.harvard.edu/ggi/pph2）。
根据本病例的临床及实验室检查结果，可排除尼曼-匹克病A或B型、戈谢病、神经节苷脂贮积症、肝豆状核变性病和甲基丙二酸尿症。拟诊尼曼-匹克病C型。但仍需行皮肤成纤维细胞filipin染色方可确诊。
治疗
本例患者先后予奥拉西坦胶囊、盐酸多奈哌齐片口服，病情均未见明显改善。
讨论
尼曼-匹克病是一种罕见的异质性常染色体隐性遗传疾病，由于SM在溶酶体中沉积，导致单核巨噬系统及神经系统内聚积大量的含有SM的泡沫细胞而发病。文献报道在新生儿中的发病率为0.5～1/100000，但由于本病目前缺乏简便有效的确诊方法，故其在人群中的实际发病率应该高于此数值。
尼曼-匹克病的分型及临床表现：尼曼-匹克病分型目前尚不统一，现多根据临床表现（发病年龄和有无神经系统症状）、ASM含量及脂质贮积量将其分为5型，A型：急性神经型（或婴儿型），患者多于出生后6个月内起病，常有厌食、呕吐，消瘦，肝脾肿大，伴快速进展的神经系统退行性病变，精神运动发育迟缓、抽搐，晚期可有痉挛性瘫痪，眼球震颤，失明和耳聋。皮肤棕色素沉着亦常有报道，约50%患儿眼底黄斑部可见樱桃红斑点。最终患儿将呈痴呆、恶病质，并常因继发感染而在4岁前死亡。SM累积量为正常的20～60倍，ASM活性为正常的5%～10%，最低﹤1%。B型：慢性非神经型（或内脏型），婴儿期即有肝、脾肿大但生长发育正常，至成年仍无神经系统体征和智能障碍。SM累积量为正常的3～20倍，ASM活性为正常的5%～20%，低者同A型。C型：慢型神经病型（或幼年型），患儿1～2岁时通常发育正常，以后逐渐出现神经系统症状。肝、脾肿大较A、B型轻，呈亚急性或慢性病程，常以步态不稳、共济失调为首发症状，继之出现中枢神经系统缓慢退行性病变，表现为进行性共济失调、行为异常、智能减退及肌张力障碍。肌张力障碍首先表现为走路或跑步时手足的姿势异常，易跌跤，逐渐变为全身性，常伴惊厥。垂直性核上性眼肌麻痹是本型的特征性体征，为脑干受累的标志（几乎出现于所有的青少年及大部分成年患者）。此型多于10～25岁死亡，但也有极个别患者活到70岁。SM累积量为正常的8倍左右，ASM活性为正常的50%左右，亦可接近正常或正常。D型：Nova-Scotia型，与C型相似，被认为是一种具有加拿大Nova Scotia血统的患者类型，该地区发病率约为其他地方的1000倍。E型：成人非神经型，此型极为少见，起病较隐匿，临床症状较轻，极易漏诊和误诊。成年人多以肝、脾肿大为首发症状，而不伴神经系统症状。SM累积量为正常4～6倍，ASM活性正常。D和C型在中国罕见。
A和B型尼曼-匹克病是由于ASM的缺陷，使溶酶体内神经鞘磷脂水解受阻而沉积于肝、脾、骨髓、肺、淋巴结和脑组织等器官中，编码ASM蛋白的SMPD1基因突变是主要的致病原因。C型尼曼-匹克病是由于18号染色体的NPC1（占95%）或14号染色体的NPC2（占5%）基因变异，导致了细胞中正常合成的胆固醇不能够顺利转运出内质网-溶酶体而过多的在肝、脾及脑等器官中堆积。在溶酶体中沉积的胆固醇可抑制酸性鞘磷脂酶活性，继发鞘磷脂沉积，所以尼曼-匹克病患者的鞘磷脂酶活性可正常或轻度降低。
尼曼-匹克病的临床表现复杂多样，单纯依据临床症状诊断困难很大。目前主要的检查方法包括常规的生物化学分析、骨髓细胞学检查及突变基因筛检等。
1. 常规的血生化试验、代谢筛查一般无明显异常，但血浆胆固醇、三酰甘油可升高；不伴黄疸的患者天冬氨酸转氨酶轻度升高（40～100U/L），而丙氨酸转氨酶正常；伴黄疸的患者天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶均可升高，但天冬氨酸转氨酶>丙氨酸转氨酶。7-酮基胆固醇在C型尼曼-匹克病患者中显著升高，本例患者7-酮基胆固醇为272ng/mL，显著高于正常水平，支持C型尼曼-匹克病诊断。
2. 酶学检验：外周血淋巴细胞或培养的皮肤成纤维细胞ASM活性：尼曼-匹克病各型的酶活性不同。对于具有典型临床症状的患者，若ASM酶活性明显降低（低于正常值的20%），可以确诊A、B型尼曼-匹克病。而C型尼曼-匹克病患者的ASM活性可正常或仅轻度下降。本例患者ASM为7.35nmol/mg•17h，仅轻度降低，符合C型尼曼-匹克病的诊断。
血浆壳三糖酶活性：尼曼-匹克病患者血浆壳三糖酶活性较正常人可轻度至中度升高，但敏感度和特异度欠佳，而在戈谢病患者中该指标明显升高，可达正常值的600倍。本病例壳三糖酶为56.98nmol/mL•h，轻度升高，符合尼曼-匹克病诊断。
白细胞或皮肤成纤维细胞葡糖脑苷脂酶活性：葡糖脑苷脂酶活性降低是确诊戈谢病的依据，而在尼曼-匹克病患者中正常。
β-半乳糖苷酶活性：β-半乳糖苷酶的显著缺陷是神经节苷脂沉积病的病因，该酶活性降低可以确诊神经节苷脂沉积病，而在尼曼-匹克病患者中正常。本患者β-半乳糖苷酶为222.89nmol/mg•h，可基本除外神经节苷脂沉积病。
3. 组织活检：骨髓、肝和脾活检可见典型的尼曼-匹克细胞，常称泡沫细胞（富含脂质的巨噬细胞），细胞直径20～100μm，核较小，呈圆形或卵圆形，一般为单个，也可有双核；胞质丰富，充满圆滴状透明小泡，在未染色片上类似桑葚状或泡沫状，Giemsa染色时，胞质呈蓝或蓝绿色，内有深浅不一的蓝色颗粒。尼曼-匹克细胞PAS染色小胞壁呈阳性，小泡中心呈阴性，ACP染色呈阴性或弱阳性，Schultz反应（检测胆固醇）呈阳性，而戈谢细胞PAS、ACP染色均为强阳性，但Schultz反应阴性。需注意的是在一些病理情况下如，慢性粒细胞白血病、地中海贫血、先天性红细胞生成障碍、特发性血小板减少性紫癜时，巨噬细胞大量吞噬受损细胞而不能完全溶解，致残留物堆积细胞中，也会形成类似戈谢细胞或假尼曼-匹克细胞。所以诊断时要注意细胞形态学与临床相结合，必要时要进行酶活性及基因检查。本患者骨髓检查结果阴性，可能与患者骨髓受累轻或灶性受累有关，多次及多点穿刺可能提高尼曼-匹克病骨髓检查的阳性率。
4. 对培养的皮肤成纤维细胞进行生物化学分析，由于C型尼曼-匹克病患者细胞中胆固醇酯化能力降低，filipin染色显示细胞核周围密集的荧光，提示细胞内未脂化胆固醇异常聚集，可作为确诊尼曼-皮克病的主要手段。但技术复杂，并且为有创性检查，其广泛应用受到限制。
5. 基因分析：A、B型尼曼-匹克病为SMPD1基因突变所致，而C型尼曼-匹克病主要与NPC1和NPC2基因有关。基因检测可以确诊生化变异的个体、携带者和产前诊断。本患者为NPC1基因双杂合突变：c.2526T>A；p.F842L及c.1553G>A；p.R518Q。
尼曼-匹克病在疾病早期阶段与其他疾病常难以鉴别，对临床上表现为肝脾大、慢性进展的中枢神经系统退行性病变如共济失调、张力失调、语言障碍、垂直性核上性眼肌麻痹，且骨髓穿刺涂片见泡沫细胞者，而酶活性检测排除了尼曼-匹克病A或B型、戈谢病和GM1神经节苷脂贮积症等引起肝脾肿大和智力倒退的常见溶酶体病时，需要高度怀疑为C型尼曼-匹克病，可进一步行皮肤成纤维细胞filipin染色观察是否有胆固醇代谢障碍或进行基因检测来进行确诊。
治疗及预后
目前有不少针对C型尼曼-匹克病的药物正在研究之中。一系列临床研究证明米格鲁特（miglustat，N-butyldeoxynojirimycin，NB-DNJ，Zavesca®）可以稳定尼曼-匹克病患者的神经症状，该药现已在欧盟等地区获得批准，用于治疗尼曼-匹克病成年患者和患儿的神经症状。米格鲁特是一种小亚胺糖分子，可竞争性抑制葡糖神经酰胺合成酶，该酶催化鞘糖脂合成的第一步。米格鲁特可以通过血脑屏障，减少脑内鞘糖脂的聚集，以及调节鞘糖脂相关的细胞内钙稳态，从而延迟尼曼-匹克病C型患者神经系统症状的发生，并稳定病情。其常见的不良反应为一过性的轻中度腹泻、腹胀、体重减轻、震颤。此外，多项研究表明羟丙基β环糊（hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HPB-CD）有助于胆固醇向细胞外转运，减少细胞内胆固醇的聚集，对C型尼曼-匹克病小鼠模型有治疗作用。在日本的一项临床研究中，对2例C型尼曼-匹克病患者应用了HPB-CD治疗，1年后2例患者脾肿大明显改善。目前美国正在进行该药物的一期临床试验。
此外，对症治疗对于改善患者生活质量也相当重要。一旦脑电图确诊癫痫，应予抗癫痫治疗；三环类抗抑郁药可以减少猝倒发作；抗胆碱药、苯二氮卓、肉毒素及γ氨基丁酸可改善肌张力障碍和震颤。如有睡眠障碍，可以考虑夜间使用镇静剂。吞咽困难或营养障碍的患者可以考虑胃管支持治疗或胃造瘘手术，应警惕误吸，及时使用抗生素治疗肺部感染。对于认知功能障碍，目前没有证据显示常规的认知改善药物能改善尼曼-匹克病患者的认知功能，但米格鲁特可延缓患者认知功能障碍的进展。
C型尼曼-匹克病多数患者在20～30岁时死于吸入性肺炎，少数患者可以存活更久，个别患者生命能超过70岁。
