晚期肿瘤病人使用小剂量阿片类药物中毒病例分析
疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，据世界卫生组织（world health organization,WHO）统计，全球每天至少有500万癌症病人在遭受疼痛的折磨，晚期癌症病人疼痛发生率高达70%～80%，随着全球对癌痛的重视，以及对三阶梯镇痛方案的推广，肿瘤病人使用阿片类药物也越来越多，现有1例晚期肿瘤病人使用小剂量阿片类药物出现中毒症状，报告分析如下：
1.病例介绍
男性，60岁。2017年7月因“肝占位2月余”入院，入院一周后自诉间断腹胀，后腹胀症状逐渐加重，腹部超声提示腹水，行腹腔穿刺提示肝癌破裂出血伴腹腔感染，实验室检查：ALB30g/L，DBIL71.2μmol/L，TBIL82.6μmol/L，ALT24U/L，AST139U/L，r-GGT178U/L，Scr317μmol/L，NH326.4μmol/L。给予对症治疗后出血及腹腔感染均控制，精神可，再次复查：ALB28g/L，DBIL64.1μmol/L，TBIL72.6μmol/L，ALT19U/L，AST71U/L，r-GGT70U/L，Scr225μmol/L，NH320.9μmol/L。
病人出现肝区间断性疼痛，考虑与肝内多发病灶有关，疼痛数字评分法（numerical rating scale,NRS）评分6～7分，给予口服洛芬待因缓释片2片Q12h，用药3天后复查血：DBIL51.5μmol/L，DBIL56.6μmol/L，ALT18U/L，AST116U/L，r-GGT80U/L，Scr312μmol/L，NH323.9μmol/L。由于疼痛控制不佳，换用口服羟考酮缓释片">盐酸羟考酮缓释片10mgQ12h，疼痛控制可，但用药3天后病人出现嗜睡，呼之能应，查体可见针尖样瞳孔，直径约1mm，体温：36.4度，脉搏：101次，呼吸：7次，血压：120/62mmHg。急查血象、肝肾功能、电解质、血氨、头颅CT等，排除感染、肝性脑病、颅脑出血或占位性病变等因素。予以停用盐酸羟考酮缓释片，持续低流量吸氧，给予盐酸纳洛酮注射液解救，1小时后病人瞳孔扩大，直径约2mm，测脉搏：98次，呼吸：14次，血压：119/61mmHg。
停药后第二天，病人神志清楚，精神可，无嗜睡，查体瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，呼吸16次，脉搏96次，血压134/65mmHg。
2.讨论
阿片类药物在肿瘤病人中应用广泛，如手术的辅助麻醉、术后疼痛控制和晚期癌痛的治疗等。当误用、一次性使用剂量过大或者肝肾功能不全时，可能会出现阿片类药物中毒。轻度或中度中毒病人会出现嗜睡、针尖样瞳孔、血压和脉搏下降、肠鸣音减弱等，严重中毒会出现昏迷伴有呼吸抑制和呼吸暂停。
在临床上，阿片类药物最严重的不良反应就是呼吸抑制，由于该类药物受很多综合因素（年龄、性别、体重指数、意识状态、并存的疾病、合并应用其他药物、基因多态性等）的影响，导致不能准确地预测呼吸抑制发生的时间及严重程度。有国内报道，病人使用吗啡控释片30mg出现了呼吸抑制的表现；而国外报道，每天服用吗啡控释片剂量达到3600mg，却未见明显不良反应。
本例病人初始镇痛方案使用洛芬待因缓释片，该药为布洛芬和可待因组成的复方制剂，布洛芬为非甾体抗炎药，通过抑制环氧化酶对痛源的炎症组织起局部镇痛作用，属于第一阶梯镇痛药，镇痛作用相对较弱，而可待因为弱阿片类镇痛药，需要在肝脏代谢成吗啡而发挥镇痛作用。该病人机体功能以及肝肾功能较差，可待因在体内可能无法完全转换为吗啡，而且NRS评分6～7分属于中重度疼痛，故使用第二阶梯药物洛芬待因缓释片镇痛效果不佳，另外，可待因及其代谢产物主要是通过肾脏排泄，该病人肌酐清除率低，可能会进一步增加肾脏负担和阿片类药物的毒副反应。用药3天后由于疼痛控制不佳，且血肌酐较前升高，换用盐酸羟考酮缓释片。
羟考酮为阿片受体纯激动剂，口服吸收良好，具有生物利用度高，镇痛效果好，毒副反应小等特点。盐酸羟考酮缓释片是即释和控释双重作用的剂型，即释相达峰迅速，38%的药物快速释放，1h内快速镇痛；控释相药效持久，62%的药物精确、缓慢释放，12h平稳持续镇痛。该药在轻中度肝功能不全病人中，羟考酮的应用是比较安全的，但是对于重度肝功能不全病人来说，羟考酮血药浓度变化较大，需要调整药物剂量为原来的2/3～1/2；另外，对于轻中度肾功能不全病人来说，由于羟考酮的代谢产物不具备活性，故与吗啡相比，相对安全，但仍需根据临床反应和肾小球滤过率调整剂量。
本例病人给予盐酸羟考酮缓释片后出现嗜睡、针尖样瞳孔、呼吸减弱等阿片类药物中毒症状，分析原因：①病人营养差，且前段时间出现肿瘤破裂出血以及腹腔感染，虽都已控制，但整个机体功能下降。②虽然羟考酮在轻中度肝功能不全病人中应用相对安全，但病人肝内多发转移，肝硬化失代偿期，肝脏代谢能力较正常人差，故这也是导致中毒的原因之一。③病人肾功能差，肌酐清除率低，不能有效的将阿片类药物及代谢产物排出，使得药物在体内蓄积，血药浓度比肾功能正常时高，而病人疼痛状态又未能达到相应程度，故出现中毒症状。
该病例提示我们，对于中重度的癌痛病人，初始方案应弱化二阶梯治疗，对于肝肾功能差的病人，选择阿片类药物需慎重，应避免选择可待因。另外，虽然使用小剂量阿片类药物，也应根据病人的实际情况，如机体状况、肝功能、肾小球滤过率等指标，随时调整用药剂量，避免因药物代谢等问题而导致中毒，同时应密切观察所有使用阿片类药物的病人用药后呼吸情况、瞳孔反应等，早发现、早治疗，保障病人用药安全。
