始于儿童时期的新ALS基因形式
美国国立卫生研究院的研究人员发现了一种始于儿童时期的新型肌萎缩性侧索硬化症。该研究将这种疾病与一种名为SPLTC1的基因联系起来。图片由美国国家卫生研究院/国家卫生研究所提供
在一项针对11名医学神秘患者的研究中，由美国国立卫生研究院和美国统一服务大学(Uniformed Services University，USU)的科学家领导的国际研究团队发现了一种新的独特形式的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。与大多数肌萎缩性侧索硬化症患者不同的是，这些患者在儿童时期就开始遭受肌萎缩性侧索硬化症的侵袭，病情恶化的速度比平时要慢。这种疾病与一种名为SPTLC1的基因有关，SPTLC1是人体脂肪生成系统的一部分。初步结果表明，在基因上沉默SPTLC1的活性将是对抗这类ALS的有效策略。
肌萎缩性侧索硬化症是一种常发生在中年人身上的麻痹性致命疾病。我们发现这种疾病的一种遗传形式也会威胁到儿童。Carsten Bö；nnemann医学博士说，他是美国国立卫生研究院神经疾病和中风研究所的高级研究员，也是发表在《Nature Medicine》杂志上的这项研究的资深作者。“我们希望这些研究结果能帮助医生们认识这种新型肌萎缩性侧索硬化症，并促进治疗方法的发展，从而改善这些儿童和年轻人的生活。我们也希望我们的结果可以为理解和治疗其他形式的疾病提供新的线索。”
Bö；nnemann博士领导了一个研究团队，他们使用先进的基因技术来解决世界上一些最神秘的儿童神经疾病。在这项研究中，研究小组发现其中11例患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症，这与SPLTC1基因DNA序列的变异有关，SPLTC1基因负责制造一种被称为鞘脂的不同类型的脂肪。
此外，该团队还与Teresa M. Dunn博士(USU教授兼主席)和Thorsten Hornemann博士(瑞士苏黎世大学博士)领导的实验室的科学家合作。他们不仅找到了SPLTC1基因变异如何导致ALS的线索，还开发了一种对抗这些问题的策略。
这项研究是由来自意大利阿普利亚地区的年轻女性克劳迪娅·迪格雷戈里奥开始的。她的病例非常令人烦恼，在她前往美国接受美国国立卫生研究院临床中心Bö；nnemann博士团队的检查之前，方济各教皇在梵蒂冈亲自为她祈福。
像许多其他病人一样，克劳迪娅需要轮椅来移动，需要手术植入的气管造口管来帮助呼吸。研究小组进行的神经学检查显示，她和其他人都具有肌萎缩性脊髓侧索硬化症的许多特征，包括肌肉严重衰弱或瘫痪。此外，一些患者的肌肉在显微镜下或非侵入式扫描仪下检查时显示出萎缩的迹象。
然而，这种肌萎缩性侧索硬化症似乎有所不同。大多数患者被诊断为肌萎缩侧索硬化症的年龄在50到60岁之间。病情会迅速恶化，病人通常在确诊后三到五年内死亡。相比之下，这些患者的最初症状，如脚趾走路和痉挛，出现在4岁左右。此外，在研究结束时，患者的寿命延长了5到20年。
美国国立卫生研究院临床研究员、该研究的主要作者Payam Mohassel医学博士说:“这些年轻患者有许多上肢和下肢运动神经元的问题，这些问题都是ALS的征兆。这些病例的独特之处在于发病年龄较早，症状进展较慢。这让我们不禁好奇，这种独特的肌萎缩性侧索硬化症到底是什么原因造成的。”
第一个线索来自对病人DNA的分析。研究人员使用下一代基因工具来读取病人的外显子组，即携带制造蛋白质指令的DNA序列。他们发现这些患者在SPLTC1基因的同一狭窄部分有明显的变化。其中4名患者从父母那里继承了这些变化。与此同时，其他六例病例似乎是科学家所说的基因“从头”突变的结果。这些类型的突变可以在细胞在受孕前或受孕后不久迅速繁殖时自发发生。
SPLTC1的突变还会导致一种不同的神经系统疾病，称为遗传性感觉和自主神经病变1型(HSAN1)。SPLTC1蛋白是一种叫做SPT的酶的一个亚基，SPT催化生成鞘脂所需的几个反应中的第一个。HSAN1突变导致该酶产生非典型和有害的鞘脂类。
起初，该团队认为他们发现的导致ALS的突变可能会产生类似的问题。然而，患者的血液测试没有显示出有害鞘脂的迹象。
“那时候，我们觉得自己遇到了障碍。我们不能完全理解为什么在渐冻人症患者中看到的突变没有显示出从已知的SPTLC1突变中预期的异常，”Bö；nnemann博士说。“幸运的是，Dunn博士的团队有一些想法。”
几十年来，Dunn博士的团队一直在研究鞘脂类在健康和疾病方面的作用。在Dunn团队的帮助下，研究人员重新检查了肌萎缩性侧索硬化症患者的血液样本，发现典型的鞘脂水平异常高。这表明ALS突变增强了SPT活性。
当研究人员在培养皿中对生长的神经元进行编程，使其在SPLTC1中携带导致ALS的突变时，也看到了类似的结果。携带神经元的突变体产生了比对照组更高水平的典型鞘脂。当神经元被喂食氨基酸丝氨酸(SPT反应的关键成分)时，这种差异就会增强。
先前的研究表明，补充丝氨酸可能是治疗HSAN1的有效方法。基于他们的结果，本研究的作者建议在治疗ALS患者时避免补充丝氨酸。
接下来，Dunn博士的团队进行了一系列实验，结果显示，导致ALS的突变会阻止另一种名为ORMDL的蛋白质抑制SPT活性。
“我们的结果表明，这些ALS患者基本上没有SPT活动的刹车。SPT由一个反馈回路控制。当鞘脂水平高时，ORMDL蛋白结合并减缓SPT。这些患者携带的突变基本上会使这个反馈回路短路，”Dunn博士说。“我们认为，恢复这种刹车可能是治疗这种类型的肌萎缩性侧索硬化症的一个很好的策略。”
为了验证这一想法，Bö；nnemann团队创建了一些小的干扰RNA链，旨在关闭患者体内发现的突变SPLTC1基因。对患者皮肤细胞的实验表明，这些RNA链既降低了SPLTC1基因的活性水平，又使鞘氨醇水平恢复到正常水平。
“这些初步结果表明，我们可能可以使用精确的基因沉默策略来治疗这种类型的ALS患者。此外，我们也在探索其他方法来减缓SPT活动。我们的最终目标是将这些想法转化为有效的治疗方法，以帮助那些目前没有治疗方案的患者。”
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