青年女性子宫内膜间质肉瘤病例分析-2
讨论
一、ＥＳＳ病理诊断的历史变迁
ＥＳＳ是来源于子宫内膜间质的恶性肿瘤，发病率较低，约占全部子宫恶性肿瘤的０．２％～１％，占子宫肉瘤的１０％～１５％，是第二常见的子宫肉瘤［１－２，４，６］。其诊断标准在过去的４０年中经历了多次修订。ＥＳＳ分类首先由Ｎｏｒｒｉｓ和Ｔａｙｌｏｒ于１９６６年提出［１］。最初是根据核分裂像和细胞异型性将ＥＳＳ分为ＬＧＥＳＳ和ＨＧＥＳＳ。随后研究提示，核分裂像与预后无明显相关性，２００３年ＷＨＯ分类中取消了ＨＧＥＳＳ分类，将ＥＳＳ分为ＬＧＥＳＳ和未分化内膜间质肉瘤（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｓａｒｃｏ－ｍａ，ＵＥＳ）。近几年越来越多的研究发现，ＵＥＳ范围太广，故２０１４年ＷＨＯ根据ＥＳＳ的临床病理特征结合最新的分子遗传研究结果将ＥＳＳ分为四类：（１）子宫内膜间质结节（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｓｔｒｏｍａｌｎｏｄｕｌｅ，ＥＳＮ）；（２）ＬＧＥＳＳ；（３）ＨＧＥＳＳ；（４）ＵＵＳ［４］。
二、青年女性ＥＳＳ的临床特点
ＥＳＳ多发于绝经前后妇女，平均发病年龄４３．８～４６．９岁，其中ＬＧＥＳＳ的平均发病年龄４２岁，ＨＧＥＳＳ较晚平均为５０岁［７］。我院２３年间收治的２９３例患者发病年龄１５～８１岁，平均年龄（４３．５±１２．２）岁，中位年龄４３岁。青年女性ＥＳＳ发病十分罕见，我院２５岁以下的ＥＳＳ患者仅占全部患者的７．５％，最小年龄１５岁，２０岁以下患者７例。ＥＳＳ的临床症状不具有特异性［８］，８５．７％（１８／２１）表现为ＡＵＢ，其中绝大多数（１４／１８）表现为月经量过多、经期延长以及阴道不规则大量出血而导致贫血。其影像学特点虽然同样不具有特异性，但９０％（１９／２１）的患者术前超声或ＭＲＩ影像学可发现占位性异常。鉴于临床表现和影像学均不特异，故术前诊断符合率低，本文２１例患者的术前诊断包括子宫肌瘤、宫腔占位、宫颈占位、子宫腺肌症及ＡＵＢ等多种，均由手术病理方得确诊。１２例ＬＧＥＳＳ患者中仅１例（８．３％）表现为宫颈肿物，其余均表现为粘膜下肌瘤、宫体肌瘤，通过宫腔镜或经腹的子宫病灶切除手术确诊；而ＨＧＥＳＳ和ＵＵＳ患者中近半数表现为宫颈肿物。这种病变部位的倾向性还需要大样本量的研究进一步证实。由于青春期女性下丘脑－垂体－卵巢轴尚未成熟，是排卵障碍性ＡＵＢ（ＡＵＢ－Ｏ）的高发年龄；另一方面该年龄段患者多数无性生活或生育史，在缺乏特异性器质性病变的情况下，容易按照功能性病变采取内分泌治疗而延误诊断。５例患者在术前曾接受内分泌治疗，与其他未接受内分泌治疗的患者相比，年龄更小，从症状出现至确诊所需时间更长，而重要的是各种药物治疗效果均欠佳。鉴于大多数ＥＳＳ患者具有占位性病变，即便对于年轻患者，也应本着先排除器质性病变的原则，及时获取病理诊断证据；而对于无占位性病变，疑似ＡＵＢ－Ｏ患者，如果药物治疗效果不佳，也是提示器质性病变的重要警示线索，强调进一步影像学检查，必要时宫腔镜检查。盆腔核磁共振检查对于子宫病变的分辨率优于超声，在诊断困难的ＡＵＢ患者中值得推广采用。
三、青年女性ＥＳＳ患者的治疗
目前的ＥＳＳ治疗原则是以手术为主，辅以化疗、放疗和内分泌治疗（如激素、芳香化酶抑制剂等）的综合个体化策略［４］。由于ＥＳＳ是激素依赖性肿瘤，推荐行全子宫、双附件切除，但能否选择性保留卵巢及保留生育功能一直是争论的热点。对于青年女性，绝大多数未完成生育，保留卵巢功能和生育功能的需求更为强烈。
１．青年女性ＥＳＳ患者生育功能的保留：由于ＥＳＳ本身为罕见病，青年患者更为少见，所以保留生育功能的治疗研究十分有限，且多数是针对恶性程度相对较低的ＬＧＥＳＳ，对于ＨＧＥＳＳ患者保留生育功能的研究更少有，多数都是个案报告。现有的研究指出，与其他类型的子宫肉瘤相比，ＬＧＥＳＳ的生物学行为具有惰性，预后良好。Ⅰ～Ⅱ期患者具有高达９０％的５年生存率，晚期病例的５年生存率也达５０％，且Ｉ期患者１０年生存率也高达８９％。所以，一些研究尝试保留年轻ＥＳＳ患者的生育功能。Ｃｈｏｉ等［９］总结了１２例１６～３６岁的ＥＳＳ患者尝试保留生育功能的研究结果，患者接受了开腹肌瘤剔除、宫颈肌瘤或息肉切除以及宫腔镜病灶切除手术以保留生育功能。术后５人次妊娠，４例（２例ＨＧＥＳＳ、２例ＬＧＥＳＳ）于孕３２～３９周活产分娩；３例（２例ＬＧＥＳＳ、１例ＨＧＥＳＳ）于术后１６～６６个月复发，其中１例ＬＧＥＳＳ患者术后１２０个月死亡，其余２例随诊２４～３２个月带瘤生存。另一项研究总结了接受保留生育功能手术的４０例ＬＧＥＳＳ患者的临床资料，术后２１例妊娠（５２．５％）、１８例活产分娩（４５％），半数（１９／４０）复发；但是妊娠并不增加疾病的复发，也不影响预后［１０］。由此可见，对于ＥＳＳ患者，特别是早期ＬＧＥＳＳ患者，单纯病灶切除的保留生育功能手术后，可以使近半数的患者成功妊娠，而即便是早期病例，也有较高复发率，但是不影响生存率［１１］。然而，本研究随访的８例接受保留生育功能手术的患者中仅１例ＬＧＥＳＳ患者在二次复发术后得以妊娠并足月阴道分娩，总体妊娠率较低，可能是与本研究涉及的患者年龄过小（５例小于２０岁）近期无生育计划有关。另外本研究发现保留生育手术（保留子宫卵巢）与不保留子宫而单纯保留卵巢的患者复发率分别为６２．５％（５／８）和８５．７％（６／７），无统计学差异（Ｐ＞０．０５），似乎保留子宫并不进一步增加复发率。ＥＳＳ的激素依赖性与保留卵巢密切相关，与根治性手术患者相比，保留卵巢（含子宫）显著增加复发率，而复发的病例通常在补充切除卵巢后病情就趋于稳定。保留生育功能的手术方式对于年轻的有生育要求的患者固然可行，但应提早告知患者及家属面临复发并接受多重手术和治疗的可能性，并结合复发的部位和时间间隔综合考虑治疗策略，短期内（半年内）、广泛复发的患者似乎还是应该尽早行切除卵巢的根治性手术。即便可以尝试保留生育功能者，局部病灶应切净，且试孕时间不宜过长。对于短期内没有生育计划的患者，可以尝试放置宫内左炔诺孕酮缓释系统（曼月乐）进行辅助维持治疗。
２．青年女性ＥＳＳ患者卵巢功能的保留：目前对于青年患者保留卵巢同样存在争议。由于ＥＳＳ的激素依赖性，肿瘤可高表达雌激素和孕激素受体，“２０１６ＮＣＣＮ子宫肿瘤临床实践指南”不建议ＥＳＳ患者保留卵巢。与生育功能保留类似，这种研究也十分有限。Ｂｅｒｃｈｕｃｋ等［１２］针对ＬＧＥＳＳ的研究指出保留卵巢与否的复发率分别为１００％（６／６）和４３％（６／１３）；另一项研究得出了相同的结论，指出不保留卵巢的复发率为２０．５％，远低于保留卵巢的复发率（１００％）［１３］，所以建议将附件切除作为治疗方案［１２－１３］。本院前期发表的对于ＥＳＳ的研究特别指出，对于ＬＧＥＳＳ患者，由于其肿瘤通常高表达雌、孕激素受体，所以切除卵巢更为重要和必要，卵巢去留影响无瘤生存期，但是不影响预后［１４］。本组低龄病例中，同样发现保留至少一侧卵巢的１５例患者中１１例复发，复发率７８．６％，根治性手术切净的患者无一复发，具有统计学差异（Ｐ＝０．０１８）。９例复发的ＬＧＥＳＳ患者中，５例继续保留卵巢者中３例（６０％）后期多次复发，其中１例患者出现肺、腰大肌、盆腔等多处转移，无手术机会，化疗及内分泌治疗后获得缓解，停药半年后原部位再次复发，目前继续原方案内分泌治疗，疾病稳定；另２例ＬＧＥＳＳ患者初次复发局限在子宫或盆腔，仍尝试保留生育的手术，短期内即出现子宫外的２次复发，随即接受了切除卵巢的根治性手术，最终获得了疾病的完全缓解；而另４例初次复发后即接受了切除卵巢的根治性手术的ＬＧＥＳＳ患者，即便出现子宫外盆腔转移甚至肺转移，随诊至今获得了疾病的完全缓解，无一再次复发。尽管本研究的小样本显示的结果无统计学意义，但已显示明显的警示：保留卵巢增加复发的风险，而切除卵巢有利于疾病缓解。
三、青年女性ＥＳＳ患者预后
２１例患者除２例ＨＧＥＳＳ患者疾病进展迅速失访外，其余１９例长期随诊。８例平均随访５２个月无复发，１１例复发患者的复发平均时间３１个月，复发率５７．９％，仅１例ＨＧＥＳＳ患者在术后３１个月死亡。１２例ＬＧＥＳＳ患者的复发率高达７５％（９／１２），高于ＨＧＥＳＳ（１６．７％），可能是由于ＬＧＥＳＳ患者在初次治疗时，更多地（１０／１２）选择了保留卵巢的保守性手术，而ＨＧＥＳＳ患者则考虑到疾病的恶性程度高，４０％的患者切除卵巢行根治性手术。ＬＧＥＳＳ不仅复发率高，同时具有晚期复发特点，平均复发间隔约４～５年，也有十几甚至二十年后出现复发者［１１，１５］。本研究中９例ＬＧＥＳＳ患者的平均复发时间３２个月，最长术后９１个月复发。同时，ＬＧＥＳＳ最常见的转移是子宫局部和盆腔临近器官，其次可出现肺、腹腔等远处转移。但即便出现远处转移，经过根治性手术、内分泌治疗、放疗等综合治疗后仍可获得满意的疗效，预后良好，可以长期存活。最终９例复发ＬＧＥＳＳ患者无一例死亡，７例完全缓解，２例病情稳定。而相应的ＨＧＥＳＳ则不同，７例ＨＧＥＳＳ患者中，一例在术后５个月即出现复发，虽经根治性手术及化疗，疾病仍无法控制而最终死亡；２例尽管行根治性手术及化疗疾病仍然进展，随后失访；仅５７．１％患者完全缓解，整体预后欠佳。
总之，青年女性发生ＥＳＳ的情况临床罕见，ＡＵＢ为其突出表现，但绝大多数都有占位性病变，且对内分泌药物治疗反应不佳；影像学评估缺乏特异性；即便对于没有性生活的年轻患者也应积极进行手术病理评估，以求早期诊断，规范治疗。ＥＳＳ可尝试保留生育功能的治疗，具有复发率高且复发部位不限于子宫局部等特点，但生存预后尚可，需要长期随诊；保留卵巢明确增加复发风险，复发后切除卵巢则明显有利于疾病缓解。
参考文献略。
