笑气滥用致亚急性脊髓联合变性病例分析
氧化亚氮（N2O）俗称笑气，作为一种吸入性麻醉药广泛用于牙科诊所拔牙、产科分娩镇痛、胃肠镜检查等。近年来，N2O滥用的情况愈发严重，因长期大量吸入N2O致严重并发症的病例时有报道。本文报告1例滥用N2O致亚急性脊髓联合变性的病例。
1.患者资料
患者，女，17岁，因体质量增加3月余，四肢麻木伴喘累1月余，于2017年6月27日收入重庆医科大学附属第一医院。患者曾在美国读书，4个月前开始间断吸食笑气，3个月前开始出现体质量明显增加，3个月内体质量增加约30kg，饮食较前无明显变化，运动量少，偶伴有活动后喘累、气促。1个月前，患者开始出现四肢、胸部麻木感，休息、放松体位无明显改善，后逐渐出现站立、行走不稳伴跌倒多次，双上肢活动不灵活，不能书写。10d前就诊于美国当地医院，考虑笑气中毒、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、血糖偏高，予以补充维生素B12、阿哌沙班等治疗7d后出院，回国后就诊重庆医科大学附属第一医院。
既往身体状况良好，饮食、睡眠尚可，否认糖尿病、冠心病等病史，否认毒物接触史。有吸烟史4年，近2月停经，目前月经恢复。
2.诊疗经过
2.1入院后完善体格检查
面圆肥胖，情绪不稳定，对答切题。生命体征平稳，BMI36.85kg/m2。腹部可见大量紫纹，双下肢无水肿，右上肢肌力Ⅳ级，左上肢肌力Ⅲ级，双下肢肌力Ⅲ级，四肢肌张力正常。腱反射（+）、膝反射（+）、踝反射未引出，病理征阴性。
2.2辅助检查
运动神经传导速度显示：右侧正中、尺神经、左侧桡神经、胫、腓神经运动传导速度均减慢;右侧胫、腓神经运动传导速度未出波;左侧正中、尺神经、右侧桡神经运动传导速度在正常范围内。感觉神经传导速度显示：双侧正中、尺神经、桡神经感觉传导速度均在正常范围;双侧腓神经感觉传导速度减慢;双侧胫神经感觉传导速度未出波。结论：四肢周围神经部分损害（以双下肢为甚）。焦虑自评量表（GAD-7）总分5分，提示轻度焦虑。抑郁自评量表（PHQ-9）总分5分，提示轻度抑郁。简易智能量表（MMSE）得分29分，蒙特利尔认知评估（MoCA）总分29分。
实验室检查：血常规、凝血功能、甲状旁腺素、肾功、电解质、降钙素原、癌谱、大、小便常规未见明显异常，皮质醇、促肾上腺皮质激素昼夜节律未见明显异常，血脂、心肌酶谱轻度异常。C-反应蛋白20.20mg/L。垂体激素：性激素结合球蛋白11.2nmol/L。维生素B12＞1500pg/mL（已在美国补充B族维生素1周），叶酸6.8ng/mL。糖化血红蛋白5.10%。OGTT：空腹血糖4.7mmol/L，餐后30min血糖8.8mmol/L，餐后60min血糖7.6mmol/L，餐后120min血糖9.3mmol/L，空腹胰岛素、空腹C肽正常。小剂量地塞米松抑制试验提示被抑制，排除病理性肥胖。
影像学检查：双下肢X片：双膝关节诸骨未见明显骨质异常改变。双下肢彩超：双下肢深静脉未见异常。双肾、肾上腺彩超：双肾未见异常，双侧肾上腺区域未见明显占位。垂体MRI：垂体后份局部小结节，考虑Rathke囊肿可能（图1），脑MRI未见明显异常。脊柱MRI：颈髓T2强化C1－7、T1平面背侧高强化影，腰椎未见明显异常。颈髓C1－3T2强化可见背侧对称“倒V字”强化影（兔耳征）（图2）。
图1 垂体MRI检查结果图。箭头所示：矢状面可见垂体后份局部小结节，考虑Rathke囊肿可能
图2 颈椎MRI检查结果图。A：颈髓T2强化C1～7、T1平面背侧高强化影;B：颈髓C1－3T2强化可见背侧对称“倒V字”强化影（兔耳征）
追问患者病史，4月前开始在同学聚会时间断吸食笑气，后逐渐加大吸食剂量并形成依赖，最多时每天可吸食数百瓶笑气罐（8g/罐，100%N2O），一起吸食的几位同学均出现四肢麻木、行走不稳，甚至精神行为异常等症状。病程中患者未出现意识丧失、大小便失禁、幻听、幻视等症状。结合患者病史及相关检查，排除皮质醇增多症、垂体腺瘤、糖尿病周围神经病变、肾上腺病变、病理性肥胖、骨关节病变等器质性病变，诊断：（1）笑气中毒;（2）亚急性脊髓联合变性;（3）单纯性肥胖;（4）糖代谢紊乱。
3.治疗、结果与随访
结合患者病史特点及在美国当地医院的诊疗经过，治疗主要以补充B族维生素及营养神经为主。注射维生素B12、甲钴胺、硫辛酸、鼠神经生长因子等并结合床旁康复治疗。目前患者四肢麻木感及肌力较前明显好转，可自由活动，在辅助工具帮助下可下床活动，未再发喘累、气促症状，精神状态明显改善。继续随访中。
4.讨论
N2O因其具有镇痛、麻醉作用而广泛应用在口腔诊室、外科手术中。吸入N2O后能短暂让人感到欣快、轻松、“嗨”的感觉，甚至发笑，这也是“laughing gas”名称的由来。笑气用于娱乐场所可追溯到1799年，在伦敦的上流社会圈非常流行。近年来，由于社会物质水平的提高和信息化社会的进步，很容易用低廉的价格购买到这种具有独特作用的气体，且大多数国家没有将N2O定义为毒品，这也促使了笑气在夜店、娱乐场所的风靡。在欧美国家青少年人群中，N2O滥用率甚至高达15.8%。在英国，N2O是仅次于大麻的第二大娱乐性药物，调查显示在英国的俱乐部及娱乐场所，N2O的使用率高达40%～80%，且呈上升趋势。国内暂无确切的研究统计，但在临床的观察中发现，N2O中毒的病例呈明显上升趋势，与国外形势基本一致。
越来越多的文献报道，长期大量滥用笑气会导致中枢神经系统损伤、脊髓神经损伤、心律失常、巨幼细胞贫血等，甚至威胁生命。2006～2012年，英国报道了17例吸食N2O导致死亡的病例。美国药品滥用警告网络（DAWN）显示在4678例毒品致命案例中，有7例与吸入N2O有关。因此，N2O的滥用应引起我们的重视。曾经，N2O被认为是完全无害的、可安全应用于麻醉的气体。直到1956年，Lassen等报道了长期暴露于N2O可引起严重的骨髓抑制，人们才认识到N2O也有毒理性质。目前，N2O的具体毒理机制尚不十分清楚，但长期、大剂量或短时间内大剂量吸入N2O会导致维生素B12的缺乏，引起相应的周围神经病变。
N2O通过氧化维生素钴部分不可逆的灭活维生素B12（钴胺素）从而导致维生素B12的缺乏使甲基丙氨酸蓄积从而干扰脂质的合成代谢，导致神经元的脱髓鞘改变。颈椎和胸椎神经元的脱髓鞘和轴突损伤的临床表现为周围神经病，早期表现为四肢麻木，可进一步发展为急性下肢瘫痪，甚至行为异常或妄想。影像学特点为颈髓平面背侧高强化影，颈髓上段强化可见背侧对称“倒V字”强化影（兔耳征）。这就是笑气中毒的患者给予补充维生素B12后可缓解患者急性精神异常的原因。本例患者有较为典型的亚急性脊髓联合变性的临床表现和影像学特点，与其长期大量吸入N2O导致维生素B12缺乏密切相关。
使用N2O麻醉表现出干扰DNA合成的作用至少要吸入2h。Royston等研究发现，经过3～4hN2O麻醉（浓度70%），肝脏蛋氨酸合酶活性近于0。职业暴露于N2O对周围神经系统的影响也有报道，Brodsky等通过问卷调查的形式统计了6000名牙科医生和他们的助手暴露在N2O环境下（每周超过6h，持续10年）与其表现出刺痛、麻木和无力感有明显相关性。但此研究N2O滥用率未知、缺乏废气排出设备、存在明显选择偏倚等都混淆最终的结论。长期、大量吸入N2O对人体神经系统、造血系统等造成损害的报道越来越多。我们同时强调，正常使用N2O在大多数情况下不会引起脱髓鞘神经损伤，这可通过N2O的广泛流行与稀缺的个案报道对比得知。
目前的职业暴露控制（occupational exposure limits，OEL）建议表明，没有充分的证据表明N2O具有生殖、遗传、血液或神经功能的毒性。目前暂无N2O中毒剂量的研究，这可能与个体差异及使用量难以统计等相关。但临床上使用N2O进行镇静、麻醉时鲜有严重不良事件报道。最常见的不良反应为头痛、恶心、呕吐，并且其不良反应与使用N2O的持续时间和剂量呈明显相关性（＞10～15min）。目前临床上常用的推荐浓度为50%～70%。为防止低氧血症的发生，氧气的浓度应不低于30%。N2O是一种流动性相对较差的药物，其血气分布系数为0.47，很容易达到平衡，3～5min即可达到临床效应高峰，且99%的N2O没有经过生物转化由肺泡排出体外。因此，我们认为单次常规剂量应用N2O镇静、麻醉是相对安全有效的。但相应的监护及废气排出设备还是有必要的。在医疗资源紧缺的发展中国家，这种价格便宜、性质相对稳定的麻醉气体，还有更广阔的临床应用空间。同时，我们要认识到滥用N2O会导致亚急性脊髓联合变性等严重并发症，临床上应警惕此类情况的发生。
